心房颤动患者认知障碍的静息态脑电图功能连接及独立相关因素

《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Resting-State EEG Functional Connectivity and Independent Correlates of Cognitive Impairment in Patients with Atrial Fibrillation

　　

目的：探讨心房颤动（AF）合并认知障碍患者静息态脑电图（rsEEG）功能连接（FC）的改变，检验其与认知功能障碍的独立关联，并评估rsEEG FC在AF相关认知障碍中作为潜在神经生理学生物标志物的价值。
方法：共纳入141名参与者，分为三组：无AF且无认知障碍的对照组（HC，n=41）、无认知障碍的AF患者组（PT-WoCI，n=37）以及合并认知障碍的AF患者组（PT-CI，n=63）。所有参与者均接受rsEEG检查及蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment）。从rsEEG数据中提取多项脑电指标，包括功率谱密度（PSD）、功能连接（FC）、相位-幅度耦合（PAC）和样本熵（EnSA）。采用LASSO回归进一步筛选候选脑电特征。构建多变量logistic回归模型以评估rsEEG指标与认知障碍之间的独立关联。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估模型的判别性能。
结果：与HC组和PT-WoCI组相比，PT-CI组α频段FC显著降低。在多变量logistic回归分析中，α频段加权相位滞后指数（wPLI）仍与AF患者的认知障碍独立相关（OR=0.44，95% CI：0.24–0.72，P=0.002）。纳入临床变量和α频段wPLI的模型显示出良好的判别能力（ROC曲线下面积：0.814 [95% CI：0.729–0.900]）。
结论：α频段FC受损与AF患者的认知障碍相关。α频段wPLI与认知状态存在独立关联，支持rsEEG FC作为AF相关认知障碍客观标志物的潜在临床价值。

**论文解读：心房颤动患者认知障碍的静息态脑电图功能连接研究**

**一、研究背景与问题**

随着人口老龄化进程加快，认知障碍和痴呆已成为重大公共卫生挑战。其中，血管性认知障碍和痴呆（VCID）被认为至少是部分可预防的。心房颤动（AF）是老年人群中最常见的持续性心律失常，其全球患病率随人口老龄化持续上升，估计影响全球约6000万人。除卒中这一公认并发症外，越来越多的证据表明，即使无卒中病史，AF也与认知功能下降相关。既往提出的潜在机制包括心输出量减少导致的慢性脑低灌注、无症状性脑梗死、全身性炎症、血小板功能障碍，以及与长期抗凝治疗相关的脑微出血等。然而，AF相关认知障碍的神经生理学基础仍未完全阐明。

静息态脑电图（rsEEG）作为一种非侵入性、经济且具有高时间分辨率的技术，能够实时评估脑功能活动，在认知障碍早期检测方面显示出重要潜力。脑功能被认为是以复杂网络形式组织的，EEG凭借其毫秒级时间分辨率，特别适合表征多个频段神经振荡之间的同步性。功能连接（FC）反映脑区之间的信息交换和网络整合，被视为高级认知过程的关键神经生理基础。既往研究已在阿尔茨海默病和帕金森病相关认知障碍中发现静息态EEG FC的广泛异常。然而，针对AF患者，尤其是FC改变与认知障碍之间关系的研究仍然有限。研究人员前期研究发现，与健康对照相比，AF患者表现出广泛的rsEEG活动改变，包括功率谱密度、功能连接、跨频耦合和熵测度变化，且这些脑电特征与认知表现相关，其中θ–β相位-幅度耦合部分介导了AF与认知功能下降之间的关系。但EEG功能连接是否与AF患者的认知障碍独立相关，仍不清楚。为此，本研究旨在表征AF患者rsEEG FC的改变，并检验其与认知障碍的独立关联，以进一步阐明该人群认知障碍的神经生理学特征。

**二、研究设计与技术方法**

本研究为横断面研究，经皖南医学院附属宣城医院医学伦理委员会批准，所有参与者均在入组前签署书面知情同意。研究受安徽省教育厅科研项目（项目编号：2025AHGXZK30413）资助。研究于2023年1月至2024年4月期间连续纳入141名参与者（男性74例，女性67例；中位年龄72岁，四分位距68–76岁）。根据入院时心电图（ECG）或Holter监测确认是否存在AF，以及蒙特利尔认知评估（MoCA）得分，将参与者分为三组：无AF且无认知障碍的对照组（HC，n=41）、无认知障碍的AF患者组（PT-WoCI，n=37）以及合并认知障碍的AF患者组（PT-CI，n=63）。认知障碍定义为MoCA总分<22分。

所有参与者均接受30分钟rsEEG记录，采用Nicolet V5.95脑电系统，按国际10–20系统放置头皮电极，采样率500 Hz。EEG预处理使用MATLAB平台上的EEGLAB工具箱，包括滤波（1–45 Hz带通，48–52 Hz陷波）、分段、坏导插值、伪迹剔除、独立成分分析（ICA）去除眼电和肌电伪迹，以及重参考等步骤。基于预处理后的rsEEG数据，提取多种定量脑电特征，包括功率谱分析（绝对功率谱密度和相对频带功率）、功能连接（采用相干性COH和加权相位滞后指数wPLI）、跨频耦合（采用相位-幅度耦合PAC）以及信号复杂度（采用样本熵EnSA）。统计方法上，三组间临床资料比较采用单因素方差分析、非参数检验或卡方检验；脑电指标组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验，多重比较采用错误发现率（FDR）校正。为筛选与认知障碍相关的脑电特征，采用LASSO回归进行变量选择，随后构建多变量logistic回归模型，评估脑电指标与认知障碍的独立关联，并采用受试者工作特征（ROC）曲线评估模型判别能力。

**三、主要研究结果**

**1. 研究人群一般特征**

三组间性别分布无显著差异（P=0.37）。年龄在不同组间存在显著差异，并随认知状态恶化呈递增趋势（P=0.014）。MoCA得分从HC组到PT-WoCI组、再到PT-CI组依次降低（HC>PT-WoCI>PT-CI，P<0.001）。教育程度和职业史在组间存在显著差异（P=0.005和P<0.001），PT-CI组中初中及以上教育程度和稳定职业史比例最低。用药方面，两个AF组抗凝治疗使用率均超过90%，显著高于HC组，而HC组抗血小板药物使用更频繁（P<0.001）。AF组心功能分级更差，左心房前后径显著增大，左心室射血分数（LVEF）显著降低（均P<0.001）。实验室指标中，仅血清白蛋白在组间有显著差异（P=0.046），PT-CI组最低。

**2. 功率谱特征差异**

全局水平上，与HC组相比，PT-CI组低频带（δ、θ）功率显著增加，中高频带（α、β）功率显著降低，呈现频谱减慢模式；PT-WoCI组呈现类似但较轻的改变，介于HC与PT-CI之间。电极水平分析显示，绝对功率谱密度在δ、α、β、γ频带存在组间差异（FDR校正后），相对频带功率在δ、θ、β、α频带存在差异，γ频带未见稳定差异。

**3. 功能连接特征差异**

全局水平上，PT-CI组α和β频段wPLI显著低于HC组和PT-WoCI组（P<0.05）。仅在AF患者中比较，PT-CI组α-wPLI显著低于PT-WoCI组（中位数[IQR]：85.5[80.2–91.4] vs 89.7[83.1–103.2]；Mann-Whitney U=798，Z=?2.624，P=0.009，效应量r=0.262）。δ和θ频段wPLI在PT-CI组呈轻度升高趋势，但未达统计学显著性；γ频段wPLI三组间无显著差异。通道对水平上，经FDR校正后，组间差异主要出现在α和β频段，δ、θ、γ频段无显著差异。基于相干性（COH）的补充分析同样显示，显著差异主要位于α频段。

**4. 相位-幅度耦合特征差异**

全局水平上，对九种PAC组合（δ–α、δ–β、δ–γ、θ–α、θ–β、θ–γ、α–β、α–γ、β–γ）的比较显示，仅α–γ PAC在组间存在显著差异，主要体现在HC与PT-CI组之间。通道水平上，仅β–γ PAC在右枕区电极（O2）表现出显著组间差异。

**5. 样本熵特征差异**

全局水平上，EnSA在三组间存在显著差异。与HC组相比，PT-WoCI组（P<0.01）和PT-CI组（P<0.001）的全局EnSA均显著降低，但PT-WoCI与PT-CI两组之间无显著差异。

**6. 多变量logistic回归分析**

经LASSO回归筛选后，所有候选脑电指标中仅α-wPLI被保留。在主多变量logistic回归模型中，同时纳入年龄、性别、教育程度、职业史、心功能分级和α-wPLI_z。结果显示，年龄与认知障碍风险呈正相关（OR=1.07，95% CI：1.00–1.16，P=0.044）；α-wPLI_z与认知障碍独立负相关（OR=0.44，95% CI：0.24–0.72，P=0.002）；职业状态也与认知障碍独立负相关（OR=0.11，95% CI：0.01–0.68，P=0.026）。基于该模型构建的ROC曲线，表观AUC为0.814（95% CI：0.729–0.900）。仅含临床变量的模型AUC为0.746（95% CI：0.642–0.850），加入α-wPLI_z后AUC数值提高，但差异未达统计学显著性（DeLong检验，P=0.078）。Bootstrap内部验证显示校准曲线良好。在敏感性分析中，依次加入eGFR、BMI、心脏结构参数及生活方式因素后，α-wPLI与认知障碍关联的方向和显著性保持稳定。

**四、讨论与结论**

本研究系统比较了不同认知状态下AF患者的rsEEG特征，发现AF合并认知障碍患者呈现典型的脑电频谱减慢模式，且α频段FC改变最为显著。α-wPLI在调整年龄、心功能状态及社会人口学变量后仍与认知障碍独立相关，而其他脑电指标未显示独立关联，提示α频段相位同步受损可能是AF相关认知功能下降的电生理特征。α频段振荡在长距离皮层通讯、信息整合及高级认知加工中发挥核心作用，α频段FC降低可能反映跨区域网络整合异常，与神经失连接和网络失调模型一致。年龄和职业史亦为独立相关因素，其中职业状态可能比教育年限更全面地反映长期社会互动、认知刺激和日常活动等保护性因素。PAC和EnSA虽在组间存在差异，但未在多变量模型中保持独立关联。研究局限性包括横断面设计无法推断因果关系、样本量未进行前瞻性估算、未定量评估影像学微小病变、AF组与对照组间药物和心脏参数差异等。未来需开展纵向研究并结合多模态神经影像，以进一步阐明AF相关认知障碍的结构-功能耦合机制。总之，AF患者认知障碍与α频段FC改变相关，α-wPLI作为大规模网络整合指标与认知状态独立关联，提示静息态EEG FC可能作为AF相关认知障碍评估的补充工具，但需进一步验证。该论文发表于《Neuropsychiatric Disease and Treatment》。