严重创伤性脑损伤中巴氯芬毒性模拟脑死亡：脑干反射评估的关键作用

《Point of Care》：Baclofen toxicity mimicking brain death in severe traumatic brain injury: the critical role of brainstem reflex assessment

　　巴氯芬的毒性可能在血脑屏障功能受损时，即使在治疗剂量下也会导致严重的神经功能抑制，这种情况常见于严重的创伤性脑损伤中。我们报告了一例65岁男性患者，他在从两米高处坠落后遭受了严重的创伤性脑损伤，接受了减压开颅手术，并采用了包括咪达唑仑在内的多种镇静方法进行治疗。由于呼吸机使用不当，该患者开始口服巴氯芬。第五天时，他的瞳孔固定，角膜反射和眼动前庭反射消失，但咳嗽反射仍然存在，这让人担心会出现神经学标准下的死亡。经过排查，排除了所有可逆的干扰因素。在停止使用这两种药物后，脑干反射在24小时内恢复，脑电图也显示大脑活动依然存在。此案例表明，在血脑屏障功能受损的情况下，巴氯芬的神经毒性可能表现出类似神经学标准死亡的特征。反射分离现象，尤其是咳嗽反射的保留，有助于区分药物引起的抑制与不可逆的损伤。在排除所有毒性及镇静剂相关的干扰因素之前，不应判定为神经学标准死亡。1. 引言巴氯芬是一种选择性的GABA-B受体激动剂，常用于治疗多发性硬化症、脊髓损伤和脑瘫等疾病中的痉挛症状。由于其亲水性，正常情况下巴氯芬通过血脑屏障的被动扩散能力有限。该药物的疗效指数较窄，当血脑屏障功能受损或肾脏清除功能下降时，更容易出现毒性反应。在严重的创伤性脑损伤中，血脑屏障功能可能在数小时内遭到破坏，使得周围组织的通透性显著增加，即便在常规口服剂量下，有毒的巴氯芬也可能在中枢神经系统中积累，从而导致严重的神经功能抑制和脑干反射消失，这些临床表现可能与脑死亡相似。因此，对脑干反射进行客观评估，尤其是注意角膜反射与咳嗽反射之间的差异，对于区分可逆的巴氯芬中毒与脑死亡至关重要，尤其是在缺乏先进神经影像学检查或药物浓度检测条件的情况下。2. 病例报告这名65岁的男性患者原本生活能够自理，患有2型糖尿病、血脂异常、吸烟习惯以及良性前列腺增生，他在从两米高处坠落后被送医。入院时的格拉斯哥昏迷评分仅为6分。初步的脑部计算机断层扫描显示右侧额顶叶有巨大的硬膜外血肿，双侧硬膜下血肿（以左侧为主），弥漫性的脑叶上方及下方蛛网膜下腔出血，同时颅内压也有所升高。他立即接受了右侧半球减压开颅手术，清除了血肿，并安装了颅内压监测装置。术后，他在丙泊酚和瑞米芬太尼的镇静作用下被送入神经重症监护室，后续又改用芬太尼。多模式的脑部监测包括双频指数、近红外光谱分析、颅内压监测，以及利用ICM?+和PRx软件对脑灌注压力进行优化评估，还有通过压力反应指数来持续评估脑血管的自调能力。第二天，由于胸腹肌阵挛和躯干僵硬导致的呼吸机使用异常，主要是双触发和呼吸重叠现象，医生开始给他输注咪达唑仑，剂量为0.09毫克/千克/小时。虽然尝试了调整呼吸机参数以及采用非药物疗法，但效果并不理想。随后医生系统地评估了其他可能的药物，由于存在血流动力学不稳定，放弃了右美托咪定，同时为了避免影响后续的神经功能检查，也没有使用神经肌肉阻滞剂。于是从第三天开始，为了应对疑似由肌阵挛引起的呼吸机使用异常，给患者口服巴氯芬，剂量为每8小时20毫克。用药时患者的肾功能正常。第五天时，患者的神经功能状况突然恶化，出现新的固定不动且无反应的瞳孔，角膜反射消失，眼动前庭反射也不存在，不过咳嗽反射依然保持正常。双频指数明显降低，处于8到14之间。近红外光谱分析显示两侧大脑功能存在不对称。压力反应指数则表明脑血管的自调能力已经丧失。此时，医生已经系统地排除了所有可逆的干扰因素，如低体温、严重低血压、严重的代谢紊乱以及神经肌肉阻滞。紧急复查的脑部CT和随后的MRI显示，脑叶上方的出血瘀伤有所加重，脑室内的出血也有轻微进展，蛛网膜下腔和双侧硬膜下仍有积液，但没有出现脑积水或新的脑干压迫现象，基底池依然通畅。鉴于咳嗽反射仍然存在，而较高的脑干反射却已消失，医生决定同时停止使用咪达唑仑和巴氯芬。24小时内，患者的瞳孔反应、角膜反射以及眼动前庭反射逐渐恢复，双频指数也上升到了30到40之间。密度谱分析显示背景信号为α-δ混合型，连续脑电图则证实大脑仍具有活跃的电活动，没有出现脑电静止状态。由于无法检测到血液中的巴氯芬和咪达唑仑浓度，且患者的肾功能依然正常。2.1 伦理声明已获得患者法定监护人的同意，允许对其进行治疗并将病例公开发布。根据《赫尔辛基宣言》的规定，患者的身份信息已得到保护。3. 讨论本病例反映了在创伤性脑损伤背景下巴氯芬神经毒性加重的情况，这提示可能存在血脑屏障功能受损的可能性——尽管只是推测而非直接证据，而且由于同时停用了咪达唑仑，因此无法确定因果关系。所有症状都能完全逆转，这一事实更支持这是药物作用的结果，而非不可逆的结构损伤。巴氯芬作用于大脑皮层、脑干和基底节的代谢型GABA-B受体，其激活会抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内的cAMP水平，打开向内整流的钾离子通道，关闭电压依赖性的钙离子通道，从而引发神经元超极化，减少突触前兴奋性神经递质的释放。而咪达唑仑则作用于离子型GABA-A受体，苯二氮卓类药物与其结合后会增加氯离子的内流，进而产生快速的抑制性突触后电位，包括那些参与调控咳嗽反射的孤束核中的电位。在血脑屏障功能正常的状态下，由于巴氯芬的亲水性，它很难穿透屏障，而像咪达唑仑这样的脂溶性药物则可以轻易穿过。在创伤性脑损伤中，实验和临床研究都表明，损伤周围的血脑屏障通透性会显著增加，这使得巴氯芬能够在脑干核团中积累，即便在治疗剂量下也会加剧其不良作用。虽然已知巴氯芬会抑制由脑桥介导的反射（即第III、IV、VI、VII和VIII对颅神经所控制的反射），但基于GABA-B受体与GABA-A受体作用的差异，咽部反射（即第IX和X对颅神经所控制的反射）能够得以保留，这一现象虽然在生理上有一定合理性，但目前还只能被视为一种假设，因为直接证明这种特定差异的证据仍然有限。由于无法检测到血液中的巴氯芬和咪达唑仑浓度，且咪达唑仑也在同一时间被停用，再加上没有直接评估血脑屏障功能，因此很难确定因果关系。在停止使用这两种药物之前没有进行脑电图检查，这也意味着无法排除亚临床癫痫活动作为潜在的致病因素。此外，巴氯芬是突然停止使用的，而非逐渐减量，虽然从临床紧急性的角度来看这是合理的，但这也就意味着不能完全排除因停药而引发的反弹效应这一干扰因素。尽管巴氯芬是最有可能的致病因素——因为在其使用之后病情就开始恶化，而且咳嗽反射依然存在——但也不能排除两种药物共同作用的可能性。4. 结论本病例强调了在评估脑干功能异常时采取系统性、以安全为首要考虑的方法的重要性。在进一步诊断之前，必须系统地排除低体温、低血压、严重的代谢紊乱以及神经肌肉阻滞等因素。根据世界脑死亡项目的建议，在所有镇静剂、毒性物质或代谢异常因素都被完全消除之前，不应开始或最终确定神经学标准死亡诊断。临床医生在面对接受多种镇静治疗的严重创伤性脑损伤患者出现多种脑干反射异常时，应考虑到巴氯芬的神经毒性，尤其是当出现反射分离现象，尤其是咳嗽反射偶尔仍然存在时。对于那些需要进行重要神经功能检查的患者，应优先选择那些药效可预测、剂量可快速调整的镇静剂和辅助药物，而对于那些会在中枢神经系统中积累或难以预测其渗透程度的药物，则需格外谨慎。完整的临床时间线如图5所示，它展示了从药物暴露、神经系统表现、诊断评估到后续恢复的全过程，这些都有助于确认这是可逆的巴氯芬神经毒性所致。图5展示了在严重创伤性脑损伤中，巴氯芬神经毒性表现为类似神经学标准死亡的临床时间线。上方的药物暴露部分显示了镇静剂与巴氯芬的使用时间重叠情况，不同的颜色节点代表不同的临床阶段。第五天时出现了符合神经学标准死亡特征的临床表现，但由于咳嗽反射仍然存在——这一反射由第IX至X对颅神经以及孤束核控制，与巴氯芬所抑制的脑桥反射不同——医生立即在第五天停止使用了巴氯芬和咪达唑仑。到第六天时，脑干反射已完全恢复，连续脑电图也证实大脑活动依然正常，这进一步证明了病因是药物作用而非结构损伤。