《Frontiers in Aging Neuroscience》：Cortical and subcortical morphological alterations in de novo GBA-related Parkinson’s disease
编辑推荐：
背景：本研究旨在探讨GBA相关帕金森病（GBA-PD）患者的皮质与皮质下结构改变，并评估这些结构改变对识别GBA-PD患者的能力。方法：研究人员获取86名参与者的T1加权磁共振成像（T1-weighted magnetic resonance imaging，
背景：本研究旨在探讨GBA相关帕金森病（GBA-PD）患者的皮质与皮质下结构改变，并评估这些结构改变对识别GBA-PD患者的能力。方法：研究人员获取86名参与者的T1加权磁共振成像（T1-weighted magnetic resonance imaging，T1w MRI）图像，包括19例GBA-PD、42例特发性帕金森病（idiopathic PD，iPD）和25例健康对照（healthy controls，HCs）。计算皮质厚度、皮质体积及皮质下体积（含杏仁核体积），以识别皮质与皮质下形态学改变，并与认知功能进行相关分析。为降低过拟合，分类采用最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）惩罚逻辑回归联合嵌套分层5折交叉验证。结果：与iPD患者相比，GBA-PD患者在左侧上颞沟（left superior temporal sulcus，STS.L）和左侧上枕回（left superior occipital gyrus，SOG.L）皮质厚度减低，SOG.L皮质体积及右侧杏仁核亚区（包括基底核、副基底核、皮质-杏仁核过渡区、旁层核）体积减小。SOG.L皮质厚度与体积、右侧基底核及右侧旁层核体积分别与记忆和视空间功能呈负相关。内部交叉验证后，结合年龄、性别及显著皮质与皮质下形态学特征的探索性LASSO模型在区分GBA-PD与iPD中显示中等判别力，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.821，灵敏度56.3%，特异度88.1%。结论：GBA-PD患者呈现独特的皮质厚度与体积变薄及杏仁核亚区萎缩模式。这些皮质与皮质下改变可为未来探索性表型表征或患者分层提供参考，但需在更大独立队列中验证。
研究背景与立项依据
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种异质性神经退行性疾病，伴随运动与非运动症状（non-motor symptoms，NMSs）。葡萄糖脑苷脂酶基因（glucocerebrosidase gene，GBA；OMIM 606463）杂合变异是全球范围内PD最常见且重要的遗传风险因素。相较于特发性帕金森病（iPD），GBA相关帕金森病（GBA-PD）以发病更早、运动症状更重、NMSs（尤认知障碍）发生率更高、运动与认知恶化更快及生存更短为特征。然而上述临床异质性的神经机制尚未阐明，且鉴于GBA变异与预后及靶向治疗相关，识别GBA-PD生物标志物十分关键。既往仅少数研究考察GBA-PD脑结构改变，皮质厚度结果不一致，皮质体积模式未评估，杏仁核亚区形态在de novo GBA-PD中表征不足。因此研究人员在新发、药物 na?ve 的GBA-PD中系统探索皮质厚度、皮质体积及以杏仁核亚区为核心的皮质下体积改变，并检验其鉴别价值。该文发表于《Frontiers in Aging Neuroscience》。
主要关键技术方法
研究纳入南京医科大学附属脑科医院神经内科86名受试者（19例GBA-PD、42例iPD、25例HCs），PD诊断基于英国脑库标准且为药物 na?ve、完成GBA全基因检测并随访≥1年。T1w MRI于3.0 T Siemens Verio采集。预处理基于DPABISurf 2.0（含fMRIPrep、FreeSurfer、ANTs等），计算皮质厚度与体积（10 mm高斯平滑），并以FreeSurfer 7.3概率图谱分割双侧杏仁核9个亚区体积，皮质下脑区体积以估计颅内总体积（estimated total intracranial volume，eTIV）校正。组间差异采用协方差分析（analysis of covariance，ANCOVA）与广义线性模型（general linear model，GLM）并作蒙特卡洛及错误发现率（false discovery rate，FDR）校正；认知相关用偏相关；分类用LASSO惩罚逻辑回归嵌套分层5折交叉验证。
研究结果
人口学与临床特征：三组年龄、性别、受教育年限、MMSE无显著差异；GBA-PD与iPD在多数神经心理测验无差异，仅JLOT（Benton线条定向判断测验）有差异；HAMD、HAMA、MoCA三组间差异显著，两PD组均差于HCs。
皮质厚度与皮质体积改变：ANCOVA显示三组在STS.L、SOG.L、右侧上颞沟（STS.R）厚度及SOG.L体积有显著改变；post hoc 表明GBA-PD较iPD在STS.L、SOG.L厚度及SOG.L体积进一步减低。
皮质下体积改变：整体右杏仁核体积三组差异未过FDR；但右基底核、右副基底核、右皮质-杏仁核过渡区、右旁层核体积经FDR校正后三组差异显著，GBA-PD较iPD及HCs在上述前三者减小，右旁层核较iPD减小。
形态改变与认知关联：新发PD中SOG.L皮质厚度（r=-0.455，p<0.001）与体积（r=-0.389，p=0.003）与记忆负相关；右基底核（r=-0.273，p=0.046）与右旁层核（r=-0.295，p=0.031）体积与视空间功能负相关。
ROC鉴别分析：LASSO模型纳入年龄、性别及7个显著影像特征（STS.L厚度、SOG.L厚度/体积、右基底核、右副基底核、右皮质-杏仁核过渡区、右旁层核体积），嵌套交叉验证out-of-fold AUC=0.821（95%CI 0.688–0.933），灵敏度56.3%、特异度88.1%、PPV 64.3%、NPV 84.1%；最终重拟合模型仅右副基底核被缩为0。
讨论与结论翻译
讨论指出，本研究首次在de novo GBA-PD中综合考察皮质厚度、皮质体积及杏仁核亚区体积，发现较iPD在STS.L、SOG.L皮层变薄/体积减小及右杏仁核多个亚区萎缩，且与记忆、视空间功能负相关；LASSO内部验证AUC 0.821提示结构MRI可提供表型表征补充信息。人群差异、药物 na?ve 状态及中国人群GBA变异谱可能解释与既往研究不一致。局限包括内部验证、GBA变异异质性未分层、横断面设计。结论：本横断面研究揭示GBA-PD较iPD具有独特的皮质厚度与体积变薄及杏仁核亚区萎缩模式；探索性LASSO分类支持这些影像特征为GBA-PD与iPD区分提供补充信息，具表型表征与患者分层潜质，但需在更大独立队列验证其可重复性与临床效用。
