东亚人群中γ-谷氨酰转移酶的跨生物库遗传学研究确定了相关基因位点、共有的心血管代谢疾病，以及2型糖尿病的精准风险分层方法

《Cell & Bioscience》：Cross-biobank genetics of gamma-glutamyl transferase in East Asians identifies loci, shared cardiometabolic comorbidities, and precision risk stratification for type 2 diabetes

　　

摘要

背景

γ-谷氨酰转移酶（GGT）是一种用于临床检测肝胆损伤和酒精暴露的生物标志物，但越来越多的证据表明，较高的GGT水平与全身性心血管代谢疾病及其他并发症有关。尽管大规模全基因组关联研究已经在欧洲血统人群中确定了多个与GGT相关的基因位点，但在东亚人群中，GGT的遗传结构、其跨表型关联性以及GGT多基因风险的临床应用价值仍需进一步研究。

方法

我们对东亚人群中的GGT进行了跨生物库的遗传学分析。我们针对CMUH生物库中的46,704名汉台族参与者进行了循环GGT的全基因组关联研究，并整合了其他东亚生物库的关联研究数据，以量化GGT与心血管代谢表型之间的遗传相关性。我们通过单变量分析和经BMI调整的多变量孟德尔随机化分析来评估潜在的因果关系。此外，我们还构建了GGT多基因风险评分，用于检测其在不同临床表型中的关联，以及在按BMI分层的2型糖尿病发病时间分析中的作用。

结果

< />RBMS3、APBB2、AC091905.2、CCDC88C和PML基因上。在多个东亚生物库的数据分析中，GGT与ALT/AST以及心血管代谢特征存在遗传相关性，这些特征包括2型糖尿病、肥胖、血压和血脂异常等。孟德尔随机化分析支持较高的GGT水平会导致ALT/AST水平升高的因果关系，而经过BMI调整后的多变量孟德尔随机化分析仍显示与2型糖尿病相关的关联。GGT多基因风险评分则显示出多种表型关联，并且在按BMI分层的2型糖尿病发病分析中同样具有一致性。

结论

这项跨生物库的研究进一步明确了东亚人群中循环GGT的遗传结构，揭示了其与心血管代谢特征之间存在广泛的遗传相关性，同时还发现了与肝损伤生物标志物相关的、不受BMI影响的因果信号，以及持续存在的与2型糖尿病相关的关联。这些发现为在精准医学中利用GGT遗传学信息及多基因风险进行并发症分层和风险预测提供了依据。

背景

γ-谷氨酰转移酶（GGT）是一种用于临床检测肝胆损伤和酒精暴露的生物标志物，但越来越多的证据表明，较高的GGT水平与全身性心血管代谢疾病及其他并发症有关。尽管大规模全基因组关联研究已经在欧洲血统人群中确定了多个与GGT相关的基因位点，但在东亚人群中，GGT的遗传结构、其跨表型关联性以及GGT多基因风险的临床应用价值仍需进一步研究。

方法

我们对东亚人群中的GGT进行了跨生物库的遗传学分析。我们针对CMUH生物库中的46,704名汉台族参与者进行了循环GGT的全基因组关联研究，并整合了其他东亚生物库的关联研究数据，以量化GGT与心血管代谢表型之间的遗传相关性。我们通过单变量分析和经BMI调整的多变量孟德尔随机化分析来评估潜在的因果关系。此外，我们还构建了GGT多基因风险评分，用于检测其在不同临床表型中的关联，以及在按BMI分层的2型糖尿病发病时间分析中的作用。

结果

在针对汉台族人群的关联研究中（n=46,704），我们发现了18个与循环GGT相关的全基因组显著位点，其中包括5个此前未报道的位点，分别位于RBMS3、APBB2、AC091905.2、CCDC88C和PML基因上。在多个东亚生物库的数据分析中，GGT与ALT/AST以及心血管代谢特征存在遗传相关性，这些特征包括2型糖尿病、肥胖、血压和血脂异常等。孟德尔随机化分析支持较高的GGT水平会导致ALT/AST水平升高的因果关系，而经过BMI调整后的多变量孟德尔随机化分析仍显示与2型糖尿病相关的关联。GGT多基因风险评分则显示出多种表型关联，并且在按BMI分层的2型糖尿病发病分析中同样具有一致性。

结论

这项跨生物库的研究进一步明确了东亚人群中循环GGT的遗传结构，揭示了其与心血管代谢特征之间存在广泛的遗传相关性，同时还发现了与肝损伤生物标志物相关的、不受BMI影响的因果信号，以及持续存在的与2型糖尿病相关的关联。这些发现为在精准医学中利用GGT遗传学信息及多基因风险进行并发症分层和风险预测提供了依据。