酮体代谢有助于提高实验性新生儿败血症的耐病性及生存率

《Cell Communication and Signaling》：Ketone metabolism promotes disease tolerance and survival in experimental neonatal sepsis

　　

摘要

背景

新生儿败血症仍是早产儿发病和死亡的主要原因，其特点为炎症失调和代谢功能障碍。过度糖酵解与新生儿感染期间的炎症损伤有关，但代谢重编程是否能够提升宿主防御能力并提高存活率仍不清楚。我们研究了酮体支持的线粒体代谢以及β-羟基丁酸的抗炎信号作用是否有助于增强新生儿败血症时的疾病耐受性。

方法

我们利用表皮葡萄球菌血流感染的早产猪模型，评估了使用2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解以及静脉补充β-羟基丁酸对存活率、酸碱平衡、细菌负荷、全身炎症、血浆代谢组以及肝脏转录反应的影响。在受感染的THP-1巨噬细胞中进行了机制研究，并通过对538名儿童进行血浆代谢组学和细胞因子分析来探讨其在人类中的相关性。动物数据通过加性线性模型或线性混合效应模型进行分析，同时采用估计边际均值和Tukey校正法处理多重比较问题；体外实验则根据情况使用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验。

结果

抑制糖酵解可保护受感染的猪免于致命的败血症，同时还能降低炎症反应，并激活线粒体及酮体相关的代谢途径。补充β-羟基丁酸可预防败血症导致的死亡，改善酸碱平衡，还能在不减少细菌负荷的情况下促进疾病耐受表型。肝脏转录组分析显示炎症途径被抑制，而线粒体和有机酸代谢途径则被激活。在受感染的THP-1巨噬细胞中，β-羟基丁酸可降低促炎细胞因子的表达，而且即使在阻断ATP合成后这一效果依然存在，这说明其抗炎作用不仅源于代谢调节。在儿童群体中，较高的循环酮体水平与较高的IL-10浓度和较低的干扰素-γ浓度相关，这表明β-羟基丁酸在人类中也具有抗炎作用。

结论

酮体补充可通过代谢调节和抗炎作用的共同作用，提升实验性新生儿败血症患者的疾病耐受性和存活率，现有数据也支持β-羟基丁酸在调控炎症反应中具有信号传导功能。这些发现表明β-羟基丁酸有望成为针对新生儿败血症的宿主定向干预手段，值得在早产儿中进行进一步的研究验证。