血清GDF15前肽作为常见实体瘤骨转移生物标志物的临床意义：一项真实世界多机构研究

《Biomarker Research》：Clinical implications of serum GDF15 propeptide as a biomarker for bone metastasis across common solid tumors: a real-world multi-institutional study

　　

骨转移（bone metastasis, BM）频繁发生于多种类型的癌症，尤其是前列腺癌（prostate cancer, PCa）、乳腺癌（breast cancer, BCa）、肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）和肺癌（lung cancer, LCa），但目前尚未确立可靠的生物标志物。在本研究中，研究人员评估了由成骨细胞和破骨细胞分泌的血清生长分化因子15前肽（serum growth differentiation factor 15 propeptide, sGDPP）作为常见实体瘤BM诊断生物标志物的临床效用。共纳入799名受试者，包括107名健康供者、242名PCa患者、113名BCa患者、159名RCC患者和178名LCa患者。在癌症患者中，398例无BM，294例有BM。研究人员比较了传统生物标志物对BM的诊断性能：碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、估算肾小球滤过率、骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase, BAP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRACP 5b）、Ⅰ型前胶原N端前肽（procollagen type I N-terminal propeptide, PⅠNP）和sGDPP。在所有患者中，ALP、LDH、PⅠNP和sGDPP水平在BM患者中显著高于无BM患者。特别是，sGDPP显示出最高的曲线下面积值（PCa为0.91，BCa为0.80，RCC为0.81，LCa为0.51）。多变量分析显示，sGDPP是PCa、BCa和RCC中BM的独立诊断生物标志物（p < 0.01）。此外，骨质疏松患者的sGDPP水平与健康供者相比无显著差异，提示sGDPP仅在肿瘤细胞在骨中定植和增殖时升高。总体而言，sGDPP与传统生物标志物相比表现出更优的诊断性能，并可能补充影像学检查在检测BM中的作用。

**论文解读：血清GDF15前肽在常见实体瘤骨转移中的诊断价值**

骨转移（bone metastasis, BM）是多种实体肿瘤的常见并发症，尤其在前列腺癌（prostate cancer, PCa）、乳腺癌（breast cancer, BCa）、肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）和肺癌（lung cancer, LCa）中发生率较高。BM可导致病理性骨折、脊髓压迫等骨骼相关事件，显著降低患者生活质量。流行病学数据显示，约5.2%的实体瘤患者发生BM，在晚期癌症中比例更高；仅在美国，每年超过10万患者因BM死亡。目前临床诊断BM主要依靠计算机断层扫描和骨闪烁扫描等影像学手段，但这些方法存在辐射暴露。尽管骨转换标志物已被探索，但由于敏感性、特异性较低且易受混杂因素影响，其临床应用价值有限。研究人员前期工作发现血浆生长分化因子15前肽（plasma GDF15 propeptide, pGDPP）是BM的潜在生物标志物。GDPP是转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）家族成员GDF15的前域，由PCa细胞、成骨细胞和破骨细胞分泌，通过骨微环境相互作用促进BM进展。基于此，本研究旨在评估血清GDPP（serum GDPP, sGDPP）在多种癌症类型中作为BM诊断生物标志物的泛瘤种诊断潜力，以期改善BM的检测和治疗监测。该论文发表于《Biomarker Research》。

本项研究为真实世界多机构研究，共纳入799名受试者，包括107名健康供者、242名PCa患者、113名BCa患者、159名RCC患者和178名LCa患者；其中398例癌症患者无BM，294例有BM。研究人员采集血清样本，检测sGDPP水平，并与传统生物标志物包括碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、估算肾小球滤过率、骨钙素（osteocalcin, OC）、骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase, BAP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRACP 5b）、Ⅰ型前胶原N端前肽（procollagen type I N-terminal propeptide, PⅠNP）以及pGDPP和成熟GDF15（mature GDF15, mGDF15）进行比较。通过受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）评估诊断性能，并采用多变量回归分析确定独立诊断标志物。同时，研究人员比较了骨质疏松患者与健康供者的sGDPP水平，以评估其特异性。

**结果部分（原文未设小标题，按内容顺序总结）**

在总体队列分析中，研究人员对所有癌症患者合并分析，发现BM组患者的ALP、LDH、sGDPP、pGDPP、mGDF15和PⅠNP水平显著高于无BM组。sGDPP与pGDPP（R² = 0.88）和mGDF15（R² = 0.75）呈强相关，且sGDPP水平随肾功能下降而升高（R² = 0.50）。在所有标志物中，sGDPP诊断BM的性能最高，AUC为0.76，最佳截断值为1.1 ng/mL。此外，骨质疏松患者与健康供者的sGDPP水平无显著差异，提示sGDPP仅在肿瘤细胞骨定植和增殖时升高。

在不同癌种中的诊断性能分析中，PCa患者中BM组的ALP、LDH、sGDPP、BAP、PⅠNP和前列腺特异性抗原水平升高，sGDPP诊断准确度最高（AUC = 0.91），且敏感性优于其他标志物。BCa患者中BM组的ALP、LDH、sGDPP、癌抗原15-3和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）升高，sGDPP性能最佳（AUC = 0.80）。RCC患者中ALP、LDH、sGDPP和PⅠNP升高，sGDPP准确性最高（AUC = 0.81）。在LCa患者中，仅CEA升高，所有标志物均未显示出有意义的诊断性能（sGDPP的AUC = 0.51），这可能与LCa组中广泛BM（≥10个部位）的患病率较低有关。多变量分析显示，sGDPP是PCa、BCa和RCC中BM的独立诊断生物标志物（p < 0.01）。

**讨论与结论**

研究人员总结认为，sGDPP在PCa、BCa和RCC中对BM的诊断性能优于传统骨转换标志物和肿瘤标志物。使用sGDPP有助于减少基于辐射的影像学检查，并促进早期治疗干预，从而可能改善患者预后。研究结论为：sGDPP在常见实体瘤中展现出优于传统标志物的BM诊断性能，并可作为影像学检查的补充手段。