在干燥综合征的唾液腺病变中，JUND-DNAJB1-p21轴通过诱导成纤维细胞衰老来募集CD4? T细胞

《Immunity & Ageing》：JUND-DNAJB1-p21 axis drives fibroblast senescence to recruit CD4? T cells in salivary gland pathogenesis of Sj?gren’s disease

　　

摘要

背景

高龄是原发性干燥综合征的已知风险因素，这表明与衰老相关的机制在其发病机制中起着作用。然而，细胞衰老是否直接导致自身免疫性炎症和腺体功能紊乱仍不清楚。此外，衰老成纤维细胞在原发性干燥综合征微环境中的具体作用也尚未明确。本研究探讨了成纤维细胞衰老的机制及其在原发性干燥综合征中的治疗潜力。

方法

通过免疫组织化学、多重免疫荧光以及单细胞RNA测序技术，结合计算轨迹分析和基因调控网络推断，对唾液腺的衰老状况进行了评估。在体外实验中，用干扰素-γ处理原代唾液腺成纤维细胞，通过衰老相关β-半乳糖苷酶染色、活性氧检测、siRNA敲低、共免疫沉淀、双荧光素酶报告基因实验以及转孔迁移试验等方法来阐明相关机制。在体内实验中，利用非肥胖糖尿病小鼠模型，评估一种清除衰老细胞的组合疗法（达沙替尼和槲皮素）对唾液流量和淋巴细胞浸润的影响。

结果

通过对人类临床样本和单细胞RNA测序数据的综合分析，发现原发性干燥综合征患者的唾液腺中存在大量衰老成纤维细胞。在NOD小鼠中通过药物清除衰老细胞后，淋巴细胞浸润显著减少，唾液功能也得到恢复，这表明成纤维细胞衰老在疾病发生中起重要作用。进一步的计算轨迹分析和体外实验确认了一种以DNAJB1高表达为特征的衰老成纤维细胞亚群。从机制上来看，干扰素-γ通过JUND途径上调DNAJB1的转录，而这一过程又与p21介导的细胞衰老以及CD4? T细胞的募集增加有关。体内实验进一步证实，清除衰老细胞的干预措施能够有效抑制腺体中的JUND-DNAJB1-p21通路，从而支持上述机制研究结果。

结论

这些研究结果表明，JUND-DNAJB1-p21通路在原发性干燥综合征中促进了成纤维细胞衰老及自身免疫性病理过程的进展。清除衰老细胞可能是一种缓解腺体功能紊乱的潜在治疗策略。