综述：神经退行性疾病中的氧化应激与炎症

《Archives of Toxicology》：Oxidative stress and inflammation in neurodegenerative disorders

　　

大脑消耗人体约20%的氧气，导致氧化应激，这是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病的重要病理因素。这种与抗氧化酶水平低下相关的氧化应激，通过促进脂肪酸、蛋白质和DNA的膜过氧化作用驱动神经元死亡。阿尔茨海默病的特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块积累和过度磷酸化tau蛋白聚集体，两者均与线粒体相互作用产生活性氧（ROS）。Aβ肽与铁和铜等金属结合，催化有害羟基自由基的形成。氧化损伤的外周标志物，如升高的丙二醛和蛋白质羰基，与受影响患者的这些过程相关。在帕金森病中，黑质多巴胺能神经元的丢失与病理性铁积累和线粒体复合物I功能障碍相关，这些由错误折叠的α-突触核蛋白和抗氧化基因（如PINK1和Parkin）的突变加剧。多巴胺的自氧化也通过产生过氧化氢和反应性醌类驱动氧化应激。亨廷顿病涉及纹状体中型多棘神经元的变性，由于亨廷顿基因中的多聚谷氨酰胺重复扩增，破坏线粒体功能并下调抗氧化剂，导致兴奋性毒性和ROS激增。肌萎缩侧索硬化主要影响运动神经元，由于SOD1突变，导致产生损害线粒体的聚集体并生成活性氮物种（RNS），如过氧亚硝酸盐。缓解神经退行性疾病中的氧化应激是一个相当大的转化挑战。虽然低分子量抗氧化疗法在临床前和动物研究中显示出有希望的结果，因为其可减轻氧化应激，但其临床疗效受到低生物利用度和难以穿透血脑屏障的阻碍。为克服这些限制，当前医学研究集中于替代递送系统。基于纳米颗粒的药物递送等创新正在被积极研究，以帮助更安全有效地将低分子量抗氧化剂穿过血脑屏障转运。一些有希望的流行病学试验将高膳食摄入维生素C和E与降低帕金森病风险联系起来，并探索了植物源性抗氧化剂如多酚对抗神经炎症和减少认知衰退的能力。精细的氧化应激抑制策略涉及（i）应用线粒体靶向剂以维持ATP产生；（ii）增强Nrf2通路可能触发解毒酶级联反应；（iii）补充多酚如槲皮素、白藜芦醇和姜黄素可抑制氧化应激并减弱小胶质细胞活化（神经炎症）；（iv）使用影响氧化应激与自噬之间双向网络的物质可清除产生ROS的组分。尽管有一些有希望的流行病学数据，将口服或全身性抗氧化治疗转化为有效的人类临床治疗仍需进一步努力。对神经退行性疾病中氧化应激和抗氧化治疗当前知识的综述是本文的主要主题。

**引言**：神经退行性疾病是以脑和脊髓神经元逐渐永久性退化为特征的神经系统疾病类别，是第二大死亡原因和主要致残因素。这类疾病病因复杂，涉及遗传易感性、环境因素、生活方式及衰老过程的相互作用。大脑因高代谢活性和耗氧量而对氧化应激尤为敏感，ROS过量产生伴随抗氧化系统受损，导致脂质过氧化、蛋白质和DNA损伤，最终引起细胞功能障碍和神经元死亡。

**ROS诱导的氧化应激与神经退行性变**：生物系统中绝大多数ROS来源于分子氧，其两个平行未配对电子位于反键π*轨道。生理水平的ROS/RNS在细胞代谢中发挥关键调控作用，但不受控制的浓度升高导致促氧化状态，即氧化应激。超氧自由基阴离子（O₂^•?）是线粒体产生的主要自由基，经超氧化物歧化酶（SOD）歧化为过氧化氢（H₂O₂）和氧气。黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶也是ROS的重要来源。过氧化氢具有信号分子和潜在有害物质的双重功能。羟基自由基（•OH）通过Fenton反应形成，可造成DNA损伤、蛋白质氧化修饰和脂质过氧化。活性氮物种（RNS）包括一氧化氮（NO•）、二氧化氮（NO₂）和过氧亚硝酸盐（ONOO^?），其中NO•与O₂^•?快速反应生成ONOO^?，后者虽非自由基但对生物分子损伤能力极强。

**抗氧化保护**：细胞通过酶促和非酶促抗氧化防御系统应对氧化应激。低分子量抗氧化剂分为初级抗氧化剂（通过氢原子转移直接中和自由基）和次级抗氧化剂（通过金属螯合、过氧化物分解等间接机制发挥作用）。维生素C（抗坏血酸）在神经元中浓度超过10 mM，可高效清除超氧自由基，并能使维生素E从其自由基状态再生。维生素E作为脂溶性维生素，通过色原烷醇环上的羟基转移氢原子中和ROS，保护膜免受脂质过氧化损伤。类黄酮通过电子转移或氢原子转移中和自由基，并能螯合氧化还原活性金属离子，同时具有调节信号通路的额外能力。类胡萝卜素通过自由基加成、电子转移和氢提取等多种机制与ROS相互作用。抗氧化酶构成抵御氧化应激的第一道防线：超氧化物歧化酶（SODs）催化超氧自由基歧化，过氧化氢酶（CAT）分解H₂O₂为水和氧，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）利用还原型谷胱甘肽（GSH）还原氢过氧化物。酶模拟物和纳米酶作为天然酶的合成替代品因稳定性高、成本低等优势受到广泛关注。

**氧化应激对中枢神经系统的关键影响**：中枢神经系统因高脂质含量而特别易受氧化损伤。脂质过氧化产生丙二醛（MDA）、4-羟基壬烯醛（HNE）、丙烯醛等有毒副产物，破坏膜结构和功能。蛋白质氧化导致构象改变和功能受损，促进tau、Aβ、α-突触核蛋白、TDP-43和SOD1等关键蛋白的错误折叠和聚集。DNA氧化损伤标志物如8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）被用作生物体氧化应激的敏感标志。晚期糖基化终末产物（AGEs）通过Maillard反应生成，亦参与神经退行性疾病的发病过程。ROS介导的信号通路调控涉及Nrf2、PI3K/AKT/GSK3β、p38 MAPK/NF-κB和JNK/p53等，影响神经元存活和疾病进展。

**星形胶质细胞与小胶质细胞**：星形胶质细胞和小胶质细胞是中枢神经系统中两类重要的胶质细胞。ROS可激活星形胶质细胞中的NLRP3炎症小体，通过募集和激活procaspase-1促进IL-1β等促炎细胞因子的产生。反应性星形胶质增生是多种CNS疾病的特征。小胶质细胞存在M1（促炎）和M2（抗炎）两种活化状态：M1型释放IL-1β、TNF-α等促炎介质和ROS/RNS，M2型具有抗炎和神经保护作用。过度活化的小胶质细胞产生过量ROS，抑制脑内抗氧化防御系统，促进神经退行性疾病进展。NF-κB和MAPK信号通路在小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应中发挥核心调控作用。RIPK1激酶活性增加与ROS形成和促炎细胞因子释放相关，TREM2突变与ALS风险升高相关联。

**线粒体功能障碍**：线粒体功能障碍是特发性神经退行性疾病（如帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿病）的标志性特征。功能障碍的线粒体增加ROS产生并导致氧化损伤。线粒体DNA（mtDNA）因缺乏组蛋白保护而尤其易受损伤，导致ATP产生进一步受损。线粒体膜电位（ΔΨm）下降触发通透性转换孔（MPTP）开放，释放细胞色素c（cyt c）等促凋亡因子，激活caspase级联反应。Bcl-2和Bax蛋白家族在调节线粒体介导的凋亡中发挥关键作用。PINK1/Parkin通路通过线粒体自噬消除功能失调的线粒体，其突变与帕金森病密切相关，增强线粒体自噬通路正在成为家族性帕金森病和ALS的潜在治疗策略。

**氧化应激与特定脑区**：海马、杏仁核、小脑颗粒细胞和前额叶皮层是对氧化应激最脆弱的脑区，是最先经历功能衰退的区域。海马CA1和CA3区域及齿状回在结构、功能和对氧化损伤的易感性方面存在差异，影响记忆处理和认知功能。应激刺激可改变内侧前额叶皮层和杏仁核神经元的树突结构。

**衰老——神经退行性疾病的共同特征**：衰老是神经退行性疾病最重要的风险因素。衰老的九大标志包括初级标志（基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失）、拮抗标志（营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老）和整合标志（干细胞耗竭、细胞间通讯改变），以及新发现的标志（巨自噬失能、慢性炎症和生态失调）。基因组不稳定和DNA损伤修复能力下降促进衰老过程。碱基切除修复（BER）是氧化碱基损伤和单链断裂的主要修复机制。细胞衰老以细胞周期停滞和炎症细胞因子分泌为特征。

**阿尔茨海默病**：AD是最常见的痴呆形式，以Aβ斑块积累和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结为特征。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β-和γ-分泌酶蛋白水解切割产生。Aβ肽可结合铜和铁等氧化还原活性金属，通过类Fenton反应产生羟基自由基，造成氧化损伤。铜（II）和锌（II）与Aβ的结合位点涉及His6、His13和His14残基。氧化应激标志物包括脂质过氧化终产物、蛋白质侧链氧化和DNA氧化加合物。胆碱能假说认为胆碱能神经元变性导致乙酰胆碱水平下降，乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前AD治疗的基础。tau蛋白过度磷酸化导致微管解聚和神经原纤维缠结形成。神经炎症涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，释放促炎细胞因子和ROS。

**帕金森病**：PD以黑质致密部多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白聚集形成的路易小体为特征。线粒体复合物I功能障碍、铁积累和多巴胺自氧化共同驱动氧化应激。多巴胺经单胺氧化酶代谢产生过氧化氢，经Fenton反应生成羟基自由基。多巴胺自氧化生成多巴胺醌（DAQ），与谷胱甘肽和蛋白质半胱氨酸残基发生不可逆共价相互作用，消耗GSH并损害细胞活力。PINK1和Parkin基因突变导致线粒体自噬受损。

**亨廷顿病**：HD由HTT基因CAG三核苷酸重复扩增引起，突变亨廷顿蛋白（mHtt）损害线粒体功能并下调抗氧化防御，导致纹状体中型多棘神经元变性。线粒体功能障碍、过渡金属稳态失衡、钙稳态失调和胱氨酸/谷氨酸反向转运体活性降低共同促进氧化应激。

**肌萎缩侧索硬化**：ALS以运动神经元进行性退化为特征，SOD1突变导致蛋白质错误折叠和聚集，损害线粒体并产生过氧亚硝酸盐等RNS。TDP-43聚集、钙稳态失调和线粒体轴突运输受损参与疾病进展。

**结论**：氧化应激是脑老化和神经退行性疾病进展的关键因素。抗氧化治疗面临生物利用度低和难以穿透血脑屏障等转化挑战，需要精细评估剂量、时机、抗氧化剂组合和膳食因素，并开发纳米颗粒等新型递送系统以克服现有障碍。