罗滕酮诱导的帕金森病模型中，线粒体功能受损引发的早期代谢重编程与线粒体重塑

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Early Metabolic Rewiring and Mitochondrial Remodeling in Response to Mitochondrial Impairment in a Rotenone Model of Parkinson’s Disease

　　

摘要

线粒体功能障碍是帕金森病（PD）的核心病理机制，但呼吸功能受损与神经元易损性之间的早期线粒体变化机制尚未完全明确。在此，我们研究了亚毒剂量和毒剂量线粒体复合物I抑制剂罗滕酮对原代皮质神经元中的氧化应激、线粒体生物能量学/代谢以及线粒体动态的影响。通过活细胞成像、生物能量学分析及代谢组学检测，我们发现纳摩尔浓度的罗滕酮会迅速导致活性氧（ROS）积累、脂质过氧化以及线粒体膜电位下降，而这些变化都发生在神经元明显死亡之前。值得注意的是，高内容度形态学分析显示，即便亚毒剂量的罗滕酮也会引发早期的结构重塑，表现为线粒体网络破碎成直径0.5–3微米的小球形结构，同时神经突和突触层面的细胞器出现局部肿胀。而在分子层面，线粒体重塑蛋白的全细胞生化降解、受调控的生理性裂变-融合循环受阻，以及表明质量控制缺陷的自噬适配蛋白SQSTM1/p62的积累，这些现象仅在更高浓度的毒理性罗滕酮作用下才会出现。此外，亚毒剂量还会引起广泛的代谢改变，包括持续的氧化还原失衡、谷胱甘肽（GSH）合成受阻，以及叶酸/一碳代谢和氨基糖代谢等合成过程的下调。总体而言，我们的研究新发现，局部的线粒体形态重塑和代谢途径重编程是线粒体复合物I功能受损后出现的早期相互关联的适应性反应，它们共同决定了帕金森病模型中神经元的易损性阈值。

图形摘要

线粒体功能障碍是帕金森病（PD）的核心病理机制，但呼吸功能受损与神经元易损性之间的早期线粒体变化机制尚未完全明确。在此，我们研究了亚毒剂量和毒剂量线粒体复合物I抑制剂罗滕酮对原代皮质神经元中的氧化应激、线粒体生物能量学/代谢以及线粒体动态的影响。通过活细胞成像、生物能量学分析及代谢组学检测，我们发现纳摩尔浓度的罗滕酮会迅速导致活性氧（ROS）积累、脂质过氧化以及线粒体膜电位下降，而这些变化都发生在神经元明显死亡之前。值得注意的是，高内容度形态学分析显示，即便亚毒剂量的罗滕酮也会引发早期的结构重塑，表现为线粒体网络破碎成直径0.5–3微米的小球形结构，同时神经突和突触层面的细胞器出现局部肿胀。而在分子层面，线粒体重塑蛋白的全细胞生化降解、受调控的生理性裂变-融合循环受阻，以及表明质量控制缺陷的自噬适配蛋白SQSTM1/p62的积累，这些现象仅在更高浓度的毒理性罗滕酮作用下才会出现。此外，亚毒剂量还会引起广泛的代谢改变，包括持续的氧化还原失衡、谷胱甘肽（GSH）合成受阻，以及叶酸/一碳代谢和氨基糖代谢等合成过程的下调。总体而言，我们的研究新发现，局部的线粒体形态重塑和代谢途径重编程是线粒体复合物I功能受损后出现的早期相互关联的适应性反应，它们共同决定了帕金森病模型中神经元的易损性阈值。

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