《Journal of Perinatology》：Early autism risk factors: a cohort study of children born very preterm at 5-years
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目的：探讨产前、围产期及产后风险因素与极早产（VPT）儿童在5岁校正年龄时自闭症风险之间的关联。研究设计：研究人员分析了一项来自美国某学术医疗中心的纵向队列研究数据，该队列包括315名VPT儿童和172名足月出生的儿童，采用弹性网络回归（Elastic Net
目的：探讨产前、围产期及产后风险因素与极早产（VPT）儿童在5岁校正年龄时自闭症风险之间的关联。研究设计：研究人员分析了一项来自美国某学术医疗中心的纵向队列研究数据，该队列包括315名VPT儿童和172名足月出生的儿童，采用弹性网络回归（Elastic Net Regression）探索自闭症风险的前因。结果：与足月出生的对照组（2.9%；p=0.012）相比，更多VPT儿童（8.9%）的社会沟通问卷（SCQ）得分与自闭症相关（即SCQ≥15）。对于VPT儿童，在校正等效年龄时的小脑异常（OR=1.339，95% CI=1.010–1.778）和中重度组织学绒毛膜羊膜炎（OR=4.148，CI=1.294–13.368）与自闭症风险显著相关，此外男性性别和社会风险也与自闭症风险相关。SCQ≥15的VPT儿童在适应性、行为、认知和执行功能方面表现较差（所有p<0.001）。结论：对这些风险因素进行早期筛查，有助于对神经发育结局风险最高的儿童尽早进行干预。
论文解读：
**研究背景与问题**
自闭症（Autism）是一种以沟通障碍、社交互动缺陷以及限制性/重复性行为或兴趣为特征的神经发育障碍。早产儿，尤其是极早产（Very Preterm, VPT，胎龄≤32周）儿童，面临较高的神经发育障碍、行为社交困难及执行功能（Executive Functioning, EF）损害风险，这些均是自闭症的典型特征。已有研究报道早产儿中自闭症患病率高达7%–28%，但不同研究在评估方式、早产程度及儿童年龄上存在差异，导致关于哪些早期风险因素具有预测价值尚无共识。此外，美国的大规模队列研究较为稀缺，限制了国际研究结果的推广性。鉴于自闭症在美国高度流行，并带来显著的个人、家庭及经济负担，明确VPT儿童的自闭症风险因素至关重要。本研究旨在利用一项大型前瞻性美国队列数据，探索多种产前、围产期及新生儿期风险因素与VPT儿童5岁校正年龄时自闭症风险（以社会沟通问卷（Social Communication Questionnaire, SCQ）得分≥15作为替代指标）的关联。
**研究内容与结论**
研究人员从美国中西部五家III/IV级新生儿重症监护室（NICU）招募了395名无已知染色体或中枢神经系统先天异常或紫绀型心脏病的VPT婴儿，最终315名完成5岁校正年龄评估，同时招募了172名足月出生儿童作为对照组。通过弹性网络回归（Elastic Net Regression）分析，发现VPT儿童中SCQ≥15的比例（8.9%）显著高于足月对照组（2.9%）。在多种风险因素中，校正等效年龄时的小脑异常（Cerebellar Abnormalities）和中重度组织学绒毛膜羊膜炎（Moderate-Severe Histologic Chorioamnionitis）与自闭症风险独立相关，此外男性性别和社会风险（Social Risk）也显著相关。其他产前、围产期及新生儿因素（如糖尿病、妊娠期高血压疾病、支气管肺发育不良、视网膜病变、脓毒症等）未显示出显著关联。VPT儿童中SCQ≥15者在适应性行为、行为功能、认知功能及执行功能方面均显著差于SCQ<15者。该研究发表于《Journal of Perinatology》。
**主要技术与方法**
研究人员采用以下关键方法：
1. **样本队列**：VPT儿童来自美国中西部五家III/IV级NICU（2016–2019年招募），足月对照组为5岁时从社区招募的匹配样本。
2. **自闭症风险评估**：使用社会沟通问卷（SCQ）终身版，以≥15分为筛查阳性阈值。
3. **脑部MRI评估**：在校正等效年龄（41±1周）进行3 Tesla MRI扫描，采用标准化评分系统量化脑白质、皮质灰质、深部核团灰质及小脑异常。
4. **统计分析**：采用弹性网络（Elastic Net）逻辑回归进行变量选择与收缩，保留非零系数变量后，再纳入未惩罚逻辑回归模型估算效应量（OR及95% CI）。
5. **协变量测量**：包括社会风险评分（收入、母亲教育等）、家庭自闭症史及多种围产期临床指标。
**研究结果**
- **自闭症风险发生率**：VPT儿童中8.9%（28/315）SCQ≥15，足月对照组为2.9%（5/172），差异显著（χ2=6.31, p=0.012）。
- **风险因素关联**：弹性网络回归保留15个预定义变量中的15个（深部核团灰质异常、5分钟Apgar<5、出院时母乳喂养未被保留）。在显著性水平p<0.05下，小脑异常（OR=1.339, 95% CI=1.010–1.778）、中重度组织学绒毛膜羊膜炎（OR=4.148, 95% CI=1.294–13.368）、男性性别及社会风险与自闭症风险最强相关。具体而言，50名中重度小脑异常（评分>2）的VPT婴儿中，20%（10名）SCQ≥15；而263名无或轻度小脑异常者中仅6.8%（18名）阳性。44名中重度绒毛膜羊膜炎者中22.7%（10名）阳性，而266名无或轻度者中仅6.8%（18名）阳性。在28名SCQ≥15的儿童中，50%存在中重度小脑异常，35.7%有中重度绒毛膜羊膜炎。
- **临床相关性**：与SCQ<15的VPT儿童相比，SCQ≥15者：
- 适应性功能（ABAS-3）更低，特别是在社会及概念领域；
- 执行功能（BRIEF）更差，以转换、情绪控制和工作记忆子量表效应量最大；
- 行为问题（CBCL）更多，包括内化和外化问题；
- 认知功能（DAS-II）更差，包括言语、非言语及一般概念能力（GCA）得分均显著较低。
**讨论与结论**
讨论部分指出，小脑-大脑系统是复杂认知和社会情感过程的关键枢纽，早期小脑发育破坏（如出血或损伤）与自闭症特征（如社会抑制、情感识别障碍）密切相关。中重度绒毛膜羊膜炎通过母胎炎症反应，可能通过异常突触修剪、少突胶质细胞成熟障碍或髓鞘形成破坏而影响胎儿脑发育。本研究未发现其他围产期风险因素的显著关联，但强调了多种因素（包括生物学与社会决定因素）共同影响自闭症风险。研究结论：这些发现扩展了既往研究，通过在美国追踪VPT儿童至5岁校正年龄（较多数既往研究随访期更长），表明小脑特异性脑异常和中重度组织学绒毛膜羊膜炎与VPT儿童自闭症风险独立相关，即使控制了性别、社会风险及家庭自闭症史。早期筛查并针对这些已知风险因素进行干预，特别是针对运动、执行功能及言语语言发展，可能有助于改善神经发育结局。
