《Neurological Research and Practice》：Disease modifying treatment of hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy in Germany – expert consensus of the German society of amyloid diseases (DGAK) and the German neurological society (DGN)
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**摘要**
遗传性转甲状腺素蛋白（ATTRv）淀粉样变性是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）基因致病性变异引起的罕见、进行性多系统疾病。ATTRv相关多发性神经病（ATTRv-PN）表现为长度依赖性的感觉运动及自主神经病变模式，通常伴有心肌病。近年来，临床试验
**摘要**
遗传性转甲状腺素蛋白（ATTRv）淀粉样变性是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）基因致病性变异引起的罕见、进行性多系统疾病。ATTRv相关多发性神经病（ATTRv-PN）表现为长度依赖性的感觉运动及自主神经病变模式，通常伴有心肌病。近年来，临床试验引入了两类疾病修饰治疗（DMT），即TTR稳定剂和基因沉默剂。在不同人群和结局参数中，所有试验均共享一个结果：与安慰剂相比，疾病进展显著减缓，患者的生存期和生活质量大幅改善，尽管已丧失的功能无法恢复。本专家共识文件为德国ATTRv-PN的治疗提供了建议，由德国淀粉样疾病学会（DGAK）和德国神经病学会（DGN）的专家联合制定。除关键性临床试验的证据外，这些建议还纳入了德国联邦联合委员会（G-BA）的效益评估。对于一线治疗，DGAK/DGN推荐大多数有症状的ATTRv-PN患者使用两种第二代TTR基因沉默剂之一，即vutrisiran或eplontersen。对于在TTR稳定剂治疗下出现甚至轻微疾病进展迹象的患者，研究人员建议立即换用基因沉默剂。关于在沉默剂之间切换或联合不同药物的证据有限。在启动和调整DMT时，患者的知情参与至关重要。对于中枢神经系统（CNS）受累，目前获批的药物均不能充分穿透血脑屏障。与此一致，所有DMT均未观察到或预期有CNS副作用。未来，下一代RNA干扰疗法、基因编辑方法和淀粉样蛋白清除抗体有望进一步扩展治疗选择。
**论文解读：德国ATTRv-PN疾病修饰治疗专家共识**
**一、研究背景与问题**
遗传性转甲状腺素蛋白（ATTRv）淀粉样变性是一种罕见的、常染色体显性遗传的多系统疾病，由转甲状腺素蛋白（TTR）基因的致病性变异引起，导致TTR蛋白错误折叠和聚集，进而形成淀粉样纤维并在细胞外沉积。进行性淀粉样物质累积导致长度依赖性的感觉运动和自主神经病变，常伴有心肌病及其他器官受累。如不治疗，ATTRv-PN与显著的发病率和过早死亡相关。在多项试验中，安慰剂组患者均表现出快速疾病进展，伴不可逆的神经功能和生活质量丧失。因此，早期诊断和及时启动疾病修饰治疗对于改变疾病自然史、保留神经功能和生活质量至关重要。
在欧盟，目前有六种疾病修饰药物获批用于治疗ATTRv-PN，取决于Coutinho疾病分期（FAP分期）。现有治疗选项包括TTR稳定剂（tafamidis、diflunisal）以及靶向肝脏TTR产生的基因沉默方法（inotersen、patisiran、vutrisiran、eplontersen）。治疗选择的空前扩展改变了患者照护，提供了针对疾病分期、表型、合并症和患者偏好量身定制的个体化策略。然而，不同DMT之间缺乏头对头比较研究，临床医生必须依赖设计、人群、终点和随访时长各异的各项关键试验的间接比较。此外，真实世界数据仍然有限，长期比较效果和安全性数据仍在积累中。在此背景下，治疗决策需要仔细考量现有疗效和安全性证据，以及监管状态、给药途径、监测要求、合并器官受累、患者特定因素、患者偏好和医疗系统的特殊性。
**二、研究目的与共识制定**
本专家共识为ATTRv-PN的特定治疗提供建议，包括初始治疗选择、治疗反应的纵向监测、治疗调整标准以及停药考量。建议基于对相关药物疗效和安全性的现有文献全面回顾，以及与德国个体化治疗决策相关的其他因素。专家小组由德国淀粉样疾病学会（DGAK）和德国神经病学会（DGN）遴选和任命。该共识采用结构化文献检索策略，使用PubMed数据库，覆盖1980年1月至2026年3月，并结合专家多轮迭代讨论形成最终建议。
**三、主要关键技术方法**
研究人员开展了一项基于PubMed数据库的结构化文献检索（1980年1月至2026年3月），结合关键词组合策略，并辅以人工筛查参考文献列表以确保完整性。纳入标准优先考虑随机对照试验、前瞻性队列研究及高质量观察性研究，排除了非英文发表和缺乏方法学透明度的研究。鉴于研究设计和终点的异质性，未进行正式的荟萃分析，而是采用叙述性证据综合，并明确考虑跨试验局限性和潜在偏倚来源。共识过程基于多学科专家小组内的迭代讨论，推荐草案经过多轮审查和修改。
**四、研究结果与建议**
**治疗选择与启动：** 在确诊致淀粉样变TTR变异的有症状患者中，应尽早启动治疗。在德国，上市许可不要求通过组织活检确认淀粉样沉积。对于无症状TTR变异携带者，目前尚无获批的预防疾病发作的治疗策略。基于已发表证据，专家小组推荐使用两种第二代RNA沉默剂之一——小干扰RNA（siRNA）药物vutrisiran或反义寡核苷酸（ASO）药物eplontersen——作为一线治疗。近期一项荟萃分析首次应用统计模型比较不同的III期试验，支持了这一建议。vutrisiran与eplontersen之间无直接的头对头比较研究，基于作用机制、已发表试验数据和联邦联合委员会的推荐，两者在总体疗效上均不能被认为孰优孰劣。vutrisiran也已获批用于ATTR-CM，而eplontersen在自主神经症状方面被更详细地研究并显示有效。patisiran的治疗负担显著高于vutrisiran，inotersen则存在更大的安全性问题和监测要求，因此应被视为二线选择。如果患者偏好口服而非皮下给药，tafamidis可考虑作为特定人群（极早期FAP1、p.(Val50Met)变异、女性）的一线治疗，但专家小组认为tafamidis更像是一种桥接DMT，一旦出现任何疾病进展迹象应立即换用更有效的沉默剂。
**治疗切换：** 接受DMT的患者应定期监测副作用和治疗反应。如果在稳定剂治疗下ATTRv-PN仍进展，研究人员建议立即换用第二代沉默剂。如果在第二代沉默剂下神经病变仍进展，专家小组建议测量血清TTR（即前白蛋白）水平以检查抑制效率。然而，目前没有证据表明从vutrisiran切换至eplontersen或反之对患者结局有益。将沉默剂与稳定剂联合使用会产生显著费用，其获益和风险仍有待系统研究。HELIOS-B亚组分析和真实世界队列提示潜在改善信号，但研究效力不足以进行确定性比较，且累积费用可观。
**治疗停药：** 尚无获批DMT在FAP 3期患者中进行过系统研究。对于在使用沉默剂治疗时丧失行走能力的患者，专家小组建议继续DMT。在疾病进展时停药被认为在伦理上有争议。建议在多学科专家委员会框架内讨论个体病例，并在研究环境中进一步研究现有DMT的作用范围。
**系统效应与器官表现：** 在系统性疾病发作前数年至数十年，TTR淀粉样蛋白可在不同肌肉骨骼部位形成，表现为（双侧）腕管综合征、腰椎管狭窄、肱二头肌或其他大肌腱断裂等，被视为诊断红旗标志。心脏受累（ATTR-CM）对发病率和死亡率贡献最大。对于ATTR-CM，目前有三种DMT获批：tafamidis（61 mg剂量）、acoramidis和vutrisiran。眼内淀粉样沉积可能在接受系统DMT的患者中继续进展。中枢神经系统（CNS）受累很可能在不久的将来成为相关临床问题。在携带p.(Val50Met)突变的肝移植患者中，约30%在移植后约15年出现CNS受累的初始体征。目前批准的DMT均不能有效穿越血脑屏障，因此CNS副作用未被观察到也不被预期。tolcapone可能作为ATTRv-CNS淀粉样变性的标签外治疗选择。
**处方与费用：** 所有获批用于ATTRv-PN的DMT均与高昂费用相关。在德国，这些DMT的处方通常由经验丰富的专科医生启动和监督。在德国报销框架内，ATTRv-PN DMT被认定为Praxisbesonderheit，承认其特殊费用状况并保护处方医生免受不当预算限制。所有基因沉默疗法均降低循环TTR水平，因此需要补充维生素A，这在德国通常不由法定健康保险报销，代表患者的额外自付费用。对于肝移植后进展的患者，使用TTR基因沉默剂或稳定剂治疗似乎是合理的，需仔细监测肝功能。
**五、讨论与结论**
总体而言，TTR稳定化疗法和TTR基因沉默方法在减缓疾病进展和改善患者报告结局（PROMs）方面均显示出临床意义的疗效。第二代基因沉默疗法vutrisiran和eplontersen采用皮下给药、间隔较长，可大幅降低治疗负担并方便门诊管理。在AMNOG框架的早期效益评估中，patisiran被评估为具有相当可观的额外效益，vutrisiran相比patisiran具有次要额外效益（基于给药便利性和治疗负担优势），而eplontersen因缺乏与vutrisiran的合适比较数据，其额外效益未被量化。
未来展望方面，体内CRISPR-Cas9基因编辑靶向肝脏TTR产生已在早期研究中显示出深度和持久的TTR敲低，提出了一次性治疗干预的可能性。靶向淀粉样纤维的抗体如PRX004和NI006已在心脏淀粉样减少方面提供概念验证。TRITON-PN和TRITON-CM项目评估第三代RNAi TTR基因沉默剂nucresiran。ACT-EARLY III期随机安慰剂对照试验调查无症状TTR变异携带者中acoramidis的预防性使用。
**研究结论：** ATTRv-PN的治疗格局随着靶向淀粉样级联不同步骤的疾病修饰疗法的引入而发生了实质性演变。目前可用的选项包括TTR稳定剂（tafamidis、diflunisal）和抑制肝脏转甲状腺素蛋白产生的TTR基因沉默疗法（inotersen、patisiran、vutrisiran和eplontersen）。这些建议代表了DGAK和DGN专家联合制定的德国ATTRv-PN治疗专家共识指导。基于现有证据和德国当前临床实践，DGAK/DGN共识推荐大多数有症状ATTRv-PN患者的一线治疗为两种第二代TTR基因沉默剂之一，即vutrisiran或eplontersen。这些药物可深度抑制循环TTR、具有良好安全性特征和便捷的皮下给药方式。同时，ATTR淀粉样变性的治疗格局持续演变，新兴方法包括下一代RNAi疗法、靶向TTR产生的体内基因编辑策略、目前主要在ATTR-CM中研究的淀粉样清除抗体，以及探索TTR变异携带者症状前治疗的研究。
