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背景组织胞浆菌病是一种由荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）引起的系统性真菌感染，在印度逐渐被认识，但其流行病学、临床谱、诊断、治疗和结局仍不明确。研究人员对印度报告病例进行了系统综述。方法一项在PROSPERO注册的综述（CRD42
背景组织胞浆菌病是一种由荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）引起的系统性真菌感染，在印度逐渐被认识，但其流行病学、临床谱、诊断、治疗和结局仍不明确。研究人员对印度报告病例进行了系统综述。方法一项在PROSPERO注册的综述（CRD42024556630）通过PubMed、Embase和Web of Science进行，检索截至2025年2月发表的研究，无语言限制。两名审稿人独立筛选记录并提取个体患者水平数据。器官受累采用先验定义，基于特定部位的组织病理学、细胞学、微生物学或分子学确认，在确诊病例中接受符合临床-放射学表现的受累。进行了描述性和探索性个体水平比较分析。结果研究人员纳入320项研究，共508例独立病例。报告量在2015年后显著增加。病例地理分布广泛，数量最多的地区为德里（16.9%）、西孟加拉邦（13.8%）、旁遮普（12.0%）、哈里亚纳（9.4%）、马哈拉施特拉（8.3%）、北方邦（7.7%）和拉贾斯坦（7.1%）。平均年龄47.6岁（标准差16.5），403/493（81.7%）为男性。免疫抑制在188/508（37.0%）中记录，最常见为HIV感染和糖尿病。疾病常为肺外及多系统受累，以皮肤（31.5%）、肾上腺（29.9%）、淋巴结（29.8%）、肝脏（26.0%）和脾脏（25.6%）受累最常见。肺部疾病占15.2%，中枢神经系统疾病占1.6%。诊断主要依赖显微镜检查、组织病理学或细胞学（98.6%）；培养（28.0%）、抗原检测（4.3%）和PCR（3.0%）使用较少。两性霉素B（Amphotericin B）用于262/388（67.5%）有可用数据的病例，伊曲康唑（itraconazole）用于306/390（78.5%）。结局数据可获取425例患者，其中62/425（14.6%）死亡。结论印度报告的组织胞浆菌病地理分布广泛且临床异质性大，以显著的肺外和播散性疾病为特征。这些发现反映了已发表病例模式而非真实流行病学，因为存在选择性报告严重、罕见或活检确诊的病例。培养、抗原检测和分子诊断的有限使用突显了重要的诊断缺口。需要提高认识、改善非培养诊断方法的可及性以及开展前瞻性多中心研究，以明确印度组织胞浆菌病的完整临床谱和负担。
**引言**
组织胞浆菌病是由荚膜组织胞浆菌（*Histoplasma capsulatum*）引起的一种系统性真菌感染，该菌为双相真菌，传统上被认为在特定地理区域（如北美俄亥俄河和密西西比河流域）呈地方性流行。*H. capsulatum* 包含不同变种，具有地理偏好：*H. capsulatum* var. *capsulatum* 导致全球大多数人类感染，而*H. capsulatum* var. *duboisii* 主要报告于撒哈拉以南非洲。感染通过吸入富含鸟粪或蝙蝠粪便的土壤中的小分生孢子发生，临床表现从无症状或轻度肺部疾病到严重播散性感染不等。疾病表达受宿主免疫强烈影响，免疫抑制个体（如HIV感染、未控制的糖尿病或接受免疫抑制治疗者）发生严重播散性疾病的风险更高。组织胞浆菌病现被认为是一种全球分布的真菌病，在美洲、非洲及亚洲部分地区（尤其是气候温和、河流系统广泛、湿度高且富含氮的土壤有利于真菌生长的区域）存在地方性疫源地。然而，全球组织胞浆菌病负担的估计仍不精确，尤其在传统认识的地方性流行区之外，这是由于临床表现非特异性、诊断可及性有限以及常被误分类为其他地方性感染。这些挑战在印度等低收入和中等收入国家尤为突出，这些国家组织胞浆菌病虽逐渐被认识，但仍处于诊断不足和报告不足的状态。从旅行医学角度看，组织胞浆菌病是旅行者从美洲地方性流行区返回时广为人知的输入性感染；然而，在亚洲获得的病例在国际监测数据集中仍极为罕见。在一项关于2005年至2020年欧洲和以色列诊断的组织胞浆菌病病例的系统综述中，505例输入性病例中仅有6例源于亚洲，无一例来自印度。同样，在814例免疫功能正常旅行者的急性组织胞浆菌病中，仅3例与亚洲暴露相关，无一例来自印度。GeoSentinel监测网络的数据进一步强调了这一模式，51例旅行相关系统性地方性真菌病中仅1例归因于亚洲，且无一例来自印度。在印度，组织胞浆菌病历史上被视为罕见疾病。然而，近几十年来，来自该国多个地区的报告病例数量不断增加，常表现为非典型表现，模仿更常见的疾病如结核病、恶性肿瘤、结节病、利什曼病、塔拉霉素病及其他地方性真菌或肉芽肿性感染。认识有限、临床表现重叠以及依赖显微镜检查而非培养或抗原检测，可能导致了认识不足和诊断延迟。因此，印度组织胞浆菌病的真实负担、地理分布和临床谱仍不明确。大多数现有印度文献由孤立病例报告或小型病例系列组成，无法得出关于流行病学趋势、器官受累模式、诊断方法、治疗策略和结局的可靠结论。特别是，比较免疫抑制与免疫功能正常患者疾病表现以及死亡相关因素的数据仍稀少且分散。先前一项关于印度播散性组织胞浆菌病的综述综合了2001年至2015年间发表的214例病例，为该国的疾病流行病学和临床特征提供了重要的早期见解。然而，许多纳入报告缺乏详细的个体患者水平数据，限制了对器官特异性受累、诊断方法、治疗模式和结局的系统评估。因此，对已发表报告中的个体患者水平数据进行综合是必要的，以描述组织胞浆菌病在印度背景下如何被认识、诊断、治疗和报告。尽管此类证据无法提供发病率、患病率、地方性流行性或真实国家负担的人群水平估计，但它代表了理解印度组织胞浆菌病报告的临床和诊断谱的最大可用证据基础。因此，本系统综述旨在综合印度已发表的个体报告病例，以描述报告病例中的模式，而非估计疾病负担。具体而言，研究人员旨在描述报告的时间趋势和地理分布；人口学特征和宿主因素，包括免疫抑制；临床谱和器官特异性受累；诊断方法和标本类型；治疗模式和疗程；以及临床结局，包括死亡率。研究人员进一步进行了探索性比较，分析免疫抑制与免疫功能正常患者之间以及存活者与非存活者之间的临床表现和结局，以生成关于严重疾病和死亡相关模式的假设。
**方法**
**检索策略与研究选择**
本系统综述旨在评估印度组织胞浆菌病的流行病学特征、临床谱、治疗策略和结局。方案在PROSPERO注册（CRD42024556630），并按照PRISMA指南进行系统综述。在三个电子数据库（MEDLINE via PubMed、Embase和Web of Science）中进行全面文献检索，检索从建库至2025年2月28日发表的相关研究。检索策略结合了截断词“histoplasm*”和“Histoplasma capsulatum”与“India”、“Indian”以及所有印度邦和中央直辖区名称，无语言限制。还检索了所有纳入文章的参考文献列表以识别额外符合条件的研究。所有检索记录导入Rayyan软件进行筛选。两名审稿人独立筛选标题和摘要，通过讨论或第三位审稿人裁决解决分歧。对可能符合的文章进行全文评估。纳入标准：报告在印度发生的组织胞浆菌病确诊病例，并提供个体水平临床、微生物学、放射学或组织病理学数据。所有研究设计均可纳入，包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列和病例报告。排除标准：缺乏足够临床细节、未通过微生物学或组织病理学确认组织胞浆菌病、或未报告个体病例水平数据。还筛选了合格全文文章的参考文献列表以识别额外相关报告。会议摘要因通常缺乏足够个体患者水平临床、诊断、治疗和结局数据以进行可靠提取而被排除。为尽量减少重复病例纳入，通过比较作者姓名、机构、发表年份、患者年龄和性别、地理位置、器官受累、诊断方法和治疗细节来评估潜在重叠报告。当怀疑重复或重叠时，保留最完整的报告。
**数据提取与偏倚风险评价**
使用标准化预测试数据提取表进行数据提取，以确保一致性和减少错误。两名审稿人独立提取数据，通过共识或咨询第三方审稿人解决分歧。提取变量包括人口学特征、地理位置、合并症和免疫抑制状况、临床表现、诊断方法、治疗方案和疗程以及临床结局。当关键变量缺失或不明确时，尝试联系通讯作者进行澄清。对于包含已发表和未发表或不重叠病例的综述文章或机构系列，仅从该来源提取非重叠的个体病例并保留在最终患者水平数据集中。使用Joanna Briggs Institute（JBI）针对病例报告和病例系列的关键评估工具的相关域评估方法学质量和报告完整性。由于本综述提取个体患者水平数据，评估侧重于每个报告病例是否提供了足够的人口学、临床病史、表现、诊断确认、治疗、随访和不良事件信息。
**病例和解剖部位受累的定义**
如果通过一种或多种公认的诊断方法（包括组织病理学或细胞学显示特征性组织胞浆菌酵母菌、真菌培养、抗原检测或分子检测，并在相容的临床背景下）确定诊断，则视为组织胞浆菌病病例。尽管真菌培养被视为传统参考标准，但本综述中组织病理学/细胞学、抗原检测和PCR也被视为确认性诊断方法。器官系统受累采用先验定义（见补充表2）。如果一个解剖部位通过组织病理学或细胞学（2-4μm椭圆形酵母型，窄基底出芽，主要位于巨噬细胞内）、阳性真菌培养或来自组织活检或穿刺液体的分子检测证实存在*Histoplasma* spp.感染，则认为该部位受累。对于数据提取，术语“显微镜检查”作为综合类别使用，包括组织病理学和/或细胞学显示特征性组织胞浆菌酵母菌，通常在活检或穿刺材料的染色组织切片或细胞学制备物上。此外，当至少一个解剖部位有微生物学或组织病理学/细胞学确认的组织胞浆菌病，或尿液组织胞浆菌抗原检测或血培养阳性时，如果存在符合临床-放射学表现且报告作者认为与组织胞浆菌病一致，则推断其他部位受累。
**免疫抑制和结局的定义**
对于亚组分析，免疫抑制定义为存在以下一项或多项：HIV感染、未控制的糖尿病、全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂暴露、实体器官或造血干细胞移植、或恶性肿瘤。死亡率定义为原研究者所述，在住院期间或疾病发作期间归因于组织胞浆菌病的死亡报道。结局分析仅限于有结局数据的病例。
**数据合成与统计分析**
分析提取数据以描述时间趋势、地理分布、人口学特征、临床表现、诊断方法、治疗模式和结局。使用Microsoft Excel进行数据管理和描述性分析，使用SPSS v26进行定量分析。在个体患者水平进行探索性比较分析，以检查免疫抑制与免疫功能正常患者之间以及存活者与非存活者之间报告临床受累的差异。这些分析旨在生成假设，不应被解释为预后关联的调整估计。分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验（视情况而定）。p值<0.05被视为显著。所有比较分析均为探索性和未调整的。鉴于综述的描述性性质、病例报告和病例系列占主导地位、多个变量报告不完整以及潜在的发表和转诊偏倚，p值被谨慎解释，不视为因果或确定性预后关联的证据。治疗持续时间数据使用中位数和四分位距进行总结，反映非正态分布。当定量合成不可行时，以叙述方式总结发现。
**结果**
**研究选择**
系统检索共识别1,669条记录，来自三个数据库：PubMed（400）、Web of Science（407）和Embase（862）。去除711条重复记录后，筛选958条独特记录的标题和摘要，其中508条因不符合纳入标准被排除。检索450篇全文报告，21篇无法获取，剩余429篇文章进行资格评估。无法获取的报告主要发表于没有在线存档全文版本的期刊，尝试从出版商获取未成功。全文审查后，109篇报告因以下原因被排除：错误人群、不适当的发表类型、临床细节不足、缺乏个体病例水平数据、包含非印度人群或重复报告。共320项研究符合所有预设标准，纳入最终系统综述。在最终提取数据集验证中，发现一篇纳入的综述和机构系列包含先前已在原始报告中捕获的已发表病例。为避免重复纳入，仅保留该报告中的非重叠病例。因此，最终患者水平数据集包括508例独立病例。
**时间与地理分布**
在纳入研究中，分析了来自印度的508例独立组织胞浆菌病病例。最早报告病例可追溯至1964年，直至1990年代末报告零星。从2000年起，病例报告稳步增加，2015年后显著上升。病例报告自印度各地，反映广泛地理分布。病例数量最多的地区为德里（86/508；16.9%），其次为西孟加拉邦（70/508；13.8%）、旁遮普（61/508；12.0%）、哈里亚纳（48/508；9.4%）、马哈拉施特拉（42/508；8.3%）、北方邦（39/508；7.7%）和拉贾斯坦（36/508；7.1%）。另有来自印度北部、南部、东部和东北部多个邦的病例报告，支持全国范围内发生而非局灶性聚集。
**人口学特征与宿主因素**
年龄数据可获取491/508（96.7%）例患者，平均年龄47.6±16.5岁。性别数据可获取493/508（97.0%）例患者；403/493（81.7%）为男性，90/493（18.3%）为女性。免疫抑制在188/508（37.0%）例患者中记录。在免疫抑制患者（n=188）中，HIV感染占73/188（38.8%），糖尿病占65/188（34.6%），既往免疫抑制剂暴露占48/188（25.5%），实体器官或造血干细胞移植占35/188（18.6%）。恶性肿瘤报告于3/508（0.6%）例患者。环境暴露罕见描述，包括鸟类或鸟粪暴露13/508（2.6%），蝙蝠或洞穴暴露4/508（0.8%）。
**临床表现**
组织胞浆菌病表现出广泛的临床谱，常累及多个器官系统。皮肤受累是最常见的报告表现，发生于160/508（31.5%）例病例。口咽、鼻或鼻咽部受累报告于105/508（20.7%），常表现为溃疡性或黏膜病变。胸部受累较少见：肺部疾病见于77/508（15.2%），胸膜受累22/508（4.3%），纵隔受累10/508（2.0%）。喉部受累见于45/508（8.9%）例病例。网状内皮系统受累突出。肾上腺受累报告于152/508（29.9%），淋巴结受累151/507（29.8%），肝脏受累132/508（26.0%），脾脏受累130/508（25.6%）。骨髓受累记录于87/508（17.1%），常发生在播散性疾病的背景下。胃肠道受累（明确排除口咽、鼻和鼻咽部疾病）发生于41/508（8.1%），通常表现为肠溃疡、肿块或黏膜病变，经内镜和活检确认。中枢神经系统受累罕见，发生于8/508（1.6%）例病例。眼部、生殖器、肾脏和肌肉受累均罕见，各报告于不足3%的病例。
**诊断方法**
诊断确认最常依赖组织取样。血标本在13/508（2.6%）例病例中诊断，其他体液在6/508（1.2%）例病例中诊断。真菌培养在142/508（28.0%）例病例中确认感染，代表培养确诊的组织胞浆菌病亚组。联合显微镜检查/组织病理学/细胞学类别，包括在染色组织切片、细胞学制备物、直接涂片或特殊染色（如吉姆萨、过碘酸-雪夫或六胺银染色，报告中提及）中显示特征性组织胞浆菌酵母菌，用于501/508（98.6%）例病例。由于不同研究报告术语不同，这些显微镜方法无法可靠分离。抗原检测用于22/508（4.3%）例病例，PCR分子检测用于15/508（3.0%）例病例。
**治疗与结局**
治疗数据报告不完整，仅部分患者可获取。两性霉素B使用可在388例病例中评估，其中262/388（67.5%）接受了两性霉素B。伊曲康唑使用可在390例病例中评估，其中306/390（78.5%）接受了伊曲康唑。两性霉素B制剂报告不一致，两性霉素B类别包括脱氧胆酸盐和脂质体制剂（如指定）。死亡率结局数据可获取425/508（83.7%）例患者。其中，62/425（14.6%）死亡，363/425（85.4%）存活。
**比较分析**
免疫抑制与免疫功能正常患者的探索性比较显示，喉部受累在免疫功能正常个体中更常见（38/320, 11.9% vs. 7/188, 3.7%; p=0.002）。相反，淋巴结受累在免疫抑制患者中更常见（70/188, 37.2% vs. 81/319, 25.4%; p=0.005）。对具有结局数据的患者进行的探索性比较显示，在胸膜、胃肠道、肝脏、脾脏、淋巴结和骨髓受累的患者中，死亡报告更常见。肾上腺受累在死亡患者中（5/62, 8.1%）低于存活者（123/363, 33.9%; p<0.001）。免疫抑制在死亡患者中（27/62, 43.5%）高于存活者（127/363, 35.0%），但差异未达到统计学显著性（p=0.190）。这些比较是未调整的，应解释为报告病例中的描述性模式，而非预后关联。
**纳入病例的关键评估**
使用JBI关键评估工具针对病例报告和病例系列的相关域评估报告完整性，显示纳入病例的报告完整性存在差异。由于本综述提取个体患者水平数据，评估针对每个病例而非仅在报告或发表层面进行。这是因为部分纳入发表物为病例系列，其不同病例的报告完整性存在差异。每个病例评估是否提供了足够的人口学、临床病史、表现、诊断确认、治疗、随访、结局和不良事件信息。在评估的508例个体病例中，25/508（4.9%）人口学信息不完整。所有508/508（100%）例病例提供了足够的临床病史、表现和诊断方法细节，允许纳入临床谱和器官受累分析。相反，治疗相关信息在380/508（74.8%）例病例中报告不完整，缺失抗真菌药物、治疗持续时间或两者信息。明确的结局或随访数据在83/508（16.3%）例病例中不可获取，限制了部分患者的结局评估。
**讨论**
本系统综述综合了508例独特已发表病例，显示印度报告的组织胞浆菌病地理分布广泛且临床异质性大，以肺外和播散性疾病为显著特征。这些发现应解释为已发表文献中的模式，而非国家流行病学、发病率、地方性流行性或地理负担的估计。报告分布历史上与恒河-亚穆纳河流域相关，该区域环境条件可能有利于荚膜组织胞浆菌的生长。来自西孟加拉邦和德里的报告可能反映了生态因素、转诊模式和历史真菌学专业知识的结合。然而，转诊途径、诊断基础设施、临床医生认识和发表实践可能影响明显的地理聚集。2015年后报告病例的增加可能同样反映了认识提高、诊断可及性改善、报告增加、期刊索引和在线可获取性，而非真实发病率上升。在缺乏前瞻性监测或人群数据的情况下，本综述无法确定真实国家负担是否增加。肺外和播散性疾病的优势应结合疾病生物学、诊断确定性和发表偏倚来解释。吸入组织胞浆菌小分生孢子后，许多暴露个体仍无症状或发展为自限性肺部疾病。有症状的肺部疾病可能类似流感样疾病、社区获得性肺炎、结核病或结节病，并可能未经诊断而消退；因此，肺部、亚急性、结节性和较轻形式在印度可能被诊断不足和报告不足。相反，播散性组织胞浆菌病常产生明显且易活检的肺外表现。皮肤和黏膜病变可能提供早期诊断线索。肾上腺受累，常表现为双侧肾上腺肿大伴或不伴肾上腺功能不全，在印度病例系列中已得到充分认识。其频繁报告可能反映生物学易感性和诊断确定性，因为组织胞浆菌在巨噬细胞内播散至网状内皮器官，且肾上腺高度血管化。淋巴结、肝、脾和骨髓受累也可能促使活检或穿刺。因此，已发表的印度文献可能过度代表严重、罕见、播散性和活检确诊的疾病，器官频率不应被解释为印度组织胞浆菌病的真实解剖分布。探索性比较应谨慎解释。纳入报告跨越数十年，在诊断方法、报告完整性、转诊背景、治疗可及性和发表时代上存在差异。免疫抑制类别也具有异质性，包括HIV感染、糖尿病、移植、恶性肿瘤和免疫抑制药物暴露。对荚膜组织胞浆菌的宿主防御主要依赖于细胞免疫，特别是CD4
+T细胞介导的巨噬细胞激活和肉芽肿形成。这些通路的损害，如晚期HIV感染或免疫抑制治疗中发生，可能促进细胞内增殖和播散。在此背景下，免疫抑制患者中淋巴结受累频率更高和免疫功能正常患者中喉部受累频率更高可能反映宿主免疫、部位特异性识别或报告模式的差异，而非不同的疾病实体。因此，这些发现应被视为产生假设的观察，而非调整后的临床关联。本综述的一个重要发现是对组织诊断的依赖。联合显微镜检查/组织病理学/细胞学类别占大多数诊断，而培养、抗原检测和分子检测使用频率低得多。组织病理学和细胞学在许多低收入和中等收入环境中仍然是实用的诊断工具，因为它们相对可及且能快速显示特征性酵母菌。然而，真菌培养仍是传统参考标准。抗原检测可支持快速、非侵入性诊断，尤其在播散性疾病中，但其报告使用有限。这种诊断模式可能通过偏好活检确诊的播散性疾病而塑造了已发表文献，同时使肺部、自限性或诊断困难的病例代表性不足。治疗数据也不完整；因此，治疗发现应被解释为对报告实践的描述，而非比较有效性的证据。多数有治疗数据的患者接受了两性霉素B、伊曲康唑或两者，这与组织胞浆菌病的广泛治疗原则一致。脂质体两性霉素B通常优选用于严重播散性疾病，因其耐受性更好，但成本和可及性仍是重要限制；因此，脱氧胆酸盐两性霉素B在资源有限且可监测肾毒性时仍然相关。缩短的高剂量脂质体两性霉素B诱导方案前景良好，但未在本综述纳入的印度病例中体现，需在印度背景下进一步评估。死亡率仍相当高，死亡在胸膜、胃肠道、肝脏、脾脏、淋巴结和骨髓受累的患者中报告更频繁。肾上腺受累在死亡患者中低于存活者。这些发现应被解释为报告病例中的未调整描述性模式，而非调整后的预后关联。本综述存在若干局限，源于其对已发表病例报告和病例系列的依赖。首先，它描述的是报告病例中的模式，而非印度组织胞浆菌病的真实流行病学。它无法估计发病率、患病率、地方性流行性、国家负担或地理风险。发表偏倚很可能存在，严重、罕见、播散性、致死性或活检确诊的病例被优先报告。轻度、自限性、肺部或非特异性表现可能被认识不足。转诊途径、临床医生意识、专科中心、诊断基础设施和发表实践也影响明显的地理分布。尽管使用了跨三个数据库的全面检索策略并筛选了参考文献列表，但可能遗漏了一些较旧或索引不充分的报告。解剖部位受累使用预设标准定义，但当直接组织确认不可用时，在确诊病例中接受了其他器官的符合临床-放射学受累。不能排除一定程度的器官错误分类。部分报告还缺乏完整的诊断、治疗、随访或结局数据。这限制了对治疗有效性、管理随时间变化和稳健预后分析的评估。免疫抑制与免疫功能正常患者之间以及存活者与非存活者之间的探索性比较是未调整的，可能受到残留混杂、诊断延迟、治疗可及性、报告完整性和诊断时代的影响。尽管如此，通过综合来自508例独特报告病例的个体患者水平数据，跨越六十年以上，本综述提供了迄今为止关于组织胞浆菌病在印度如何被认识、诊断、治疗和报告的最全面描述。总之，本系统综述对508例独特已发表病例的分析显示，印度报告的组织胞浆菌病地理分布广泛且临床异质性大。肺外和播散性疾病在已发表文献中显著代表。诊断主要依赖组织显微镜检查、组织病理学和细胞学，而培养、抗原检测和分子方法使用频率低得多。肺部、自限性和较轻的临床表现可能被认识不足和报告不足。尽管本综述无法定义印度组织胞浆菌病的真实流行病学或负担，但它描绘了全国范围内报告临床、诊断、治疗和结局的模式。需要提高认识、改善现代诊断的可及性以及开展前瞻性多中心研究，以明确印度组织胞浆菌病的完整临床谱和流行病学。
