《Frontiers in Public Health》：Examining the link between tooth loss and multiple health outcomes: a comprehensive synthesis of evidence from meta-analyses
目的：本伞形综述总结并评估了牙齿脱落与多种全身健康结局之间联系的证据。研究人员识别了证据缺口，并为制定公共卫生口腔措施提供了建议。方法：这项前瞻性注册的伞形综述遵循PRISMA指南进行。研究人员在PubMed、Web of Science、MEDLINE和Cochrane Library中进行了系统文献检索，检索时间从数据库建库至2025年9月，以识别探讨牙齿脱落与全身健康结局之间关联的观察性研究的荟萃分析。研究人员使用AMSTAR-2、GRADE和可信度评估来评价方法学质量和证据强度。结果：对27项荟萃分析（包含40个独立估计值）的检查显示，牙齿脱落与心血管疾病、多种类型癌症、神经退行性疾病、代谢紊乱、精神障碍和呼吸系统疾病的风险增加相关。剂量-反应分析显示，对于若干结局（包括心血管疾病、全因死亡率、食管癌、肺癌、结直肠癌、认知衰退和痴呆），随着牙齿脱落数量的增加，风险呈递增趋势。然而，综合证据质量主要被评为低或极低，且存在显著的异质性和潜在偏倚。结论：本伞形综述综合了证据，表明牙齿脱落始终与多种有害健康结局的风险增加相关，强调其不仅仅是局部牙齿问题，而是全身健康的重要指标。应考虑将口腔健康纳入整体健康管理，尤其是在老年人中，以帮助降低多种全身性疾病的风险。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251149566
**引言**
在全球范围内，由于预期寿命延长，与衰老相关的疾病日益普遍，并带来显著的社会经济影响。口腔疾病是关键的全球健康问题之一，慢性且进行性地影响牙齿和口腔，并对个体的整体健康产生重大影响。根据全球疾病负担报告，严重牙齿脱落（定义为剩余牙齿≤9颗）的全球患病率为2.4%，影响约2%的全球人口，且在预期寿命缩短相关的慢性疾病中排名第36位。世界卫生组织（WHO）多次强调将预防性口腔健康措施纳入全民健康覆盖计划的重要性。慢性牙周炎是全球第六大非传染性疾病，是由口腔微生物失调引起的慢性炎症状态，导致牙周韧带和牙槽骨破坏，最终引发牙齿脱落。严重牙周炎是成人牙齿脱落的主要原因，而牙齿脱落作为累积性口腔炎症和终生牙科疾病的终点结局，最近被认为与全身健康存在显著的双向关联。例如，牙齿脱落导致的咀嚼功能受损与营养不良密切相关，饮食改变会严重增加高血压、糖尿病、心血管疾病等疾病的风险。此外，缺牙相关的面部变化对社交互动产生负面影响，导致自尊心下降和其他心理问题。特别是，牙齿脱落与认知障碍、癌症和过早死亡的风险增加相关，从而对生活质量产生负面影响。近年来，许多荟萃分析建立了牙齿脱落与多种健康结局之间的关联，但研究设计缺陷、测量方法差异、研究结果不一致以及暴露定义不同等问题，使得达成确定性结论面临挑战。一项综合性综述可能有助于提高对这些关联的理解，并为改善牙齿脱落相关健康结局的现有综合证据的质量、强度和有效性提供系统性见解。为弥补这一空白，研究人员进行了一项综述，评估牙齿脱落与全身性疾病之间关联的强度、可信度和潜在双向性，同时系统分析涉及的特定健康结局，并探讨未来研究是否可能改变现有荟萃分析的结论。
**方法**
**方案与注册**：研究人员进行了一项详细综述，评估现有研究中牙齿脱落与多种健康结局关联的质量和潜在偏倚。本伞形综述遵循PRISMA声明，方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251149566）。
**文献检索**：在PubMed、Web of Science、MEDLINE和Cochrane Library中进行了综合检索，检索时间从建库至2025年9月，获取系统综述和荟萃分析。使用MeSH术语、关键词及与牙齿脱落相关的文本词（“tooth loss” OR “edentulism”）AND（“systematic review” OR “meta-analysis”）。同时通过灰色文献平台进行检索。文献筛选由两名独立评审员进行，先审阅标题和摘要，再阅读全文确定符合纳入标准的荟萃分析，分歧由第三名评审员裁决。研究人员手动检查了每篇纳入文章的参考文献部分。
**纳入标准**：选择探讨牙齿脱落（作为暴露或结局）与各种健康问题关联的系统综述及荟萃分析，考虑队列研究、病例对照研究和横断面研究。对于同一健康结局关联且发表时间超过两年的多项研究，纳入最新研究；若在两年内发表，则选择样本量最大且前瞻性队列研究最多的荟萃分析；若样本量相同，则纳入AMSTAR评级更高的研究。若最新研究未包含剂量-反应分析，而其他研究包含了，则两项均纳入。无语言限制。排除标准：无荟萃分析且未评估质量的系统综述；未提供荟萃分析数值和异质性细节的综述；汇总其他系统综述结果的伞形综述。
**数据提取**：提取以下信息：第一作者姓名、发表年份、国家、健康结局、牙齿脱落作为暴露或结局、参与者信息、质量/偏倚评估数据、随访时间、原始研究数量、研究设计、荟萃分析中使用的具体统计指标。此外，收集效应模型、异质性程度、发表偏倚评估（漏斗图、Egger检验和Begg检验）的信息。
**证据可信度评估**：根据预设方法学标准，将证据水平分为四类，包括随机效应荟萃分析的p值、Egger回归检验不对称性的p值、最大研究超额显著性评估的p值以及分析中包含的病例总数。结局分为：I类（令人信服证据）、II类（高度提示性证据）、III类（提示性证据）、IV类（弱证据）和NS（无显著性）。
**GRADE质量评估**：使用GRADE系统对纳入结局的证据进行分级，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，分为高、中、低、极低四个等级。
**AMSTAR-2质量评估**：使用AMSTAR-2检查表，包含16个条目，涵盖选择、注册、研究设计、文献检索、研究选择、数据提取、偏倚风险评估、统计分析和异质性及发表偏倚讨论。每个条目评为“是”、“部分是”或“否”，并给出总体方法学质量等级（高、中、低、极低）。
数据提取由一名作者完成，另一名作者独立核实。质量和证据分级由两名评审员独立进行，不一致之处由高级第三名评审员协商解决。
**数据分析**：本综述对牙齿脱落与多种健康结局的关系进行描述性总结。提取合并效应量及95%置信区间（CI），使用随机效应或固定效应模型计算。使用I2值衡量异质性。若数据充分，使用漏斗图、Egger检验和Begg检验评估发表偏倚。未对荟萃分析中的原始数据进行再分析。使用MATLAB软件生成森林图。
**结果**
**描述**：初始检索共获得1,671条记录，经筛选后最终纳入27项系统综述及荟萃分析，包含40个独立终点。多数荟萃分析关注牙齿脱落与心血管疾病（n=14）的关联，其他涉及神经退行性疾病（n=10）、癌症（n=8）、代谢紊乱（n=4）、精神障碍（n=3）和呼吸系统疾病（n=1）。在40项合并分析中，6项（15%）存在中度异质性（I2=50–74.9%），14项（35%）存在高度异质性（I2≥75%）。根据可信度分级标准和GRADE框架，大多数合并结果被归类为“低”或“极低”质量，属于III、IV或NS级证据。5项心血管结局和1项神经退行性结局被归类为II级。在所有评估结局中，仅4项（10%）（与卒中、结直肠癌、认知衰退和痴呆相关）被评为“中等”质量，未发现I级或高级证据。
**牙齿脱落与心血管疾病的证据综合**：来自9项荟萃分析的14项合并估计证实，牙齿脱落与多种心血管疾病的风险增加一致相关。具体而言，牙齿脱落与心血管疾病（CVD）发病率升高（HR=1.02, 95%CI: 1.01–1.03）、冠心病（CHD）（RR=1.34, 95%CI: 1.10–1.63）、卒中（RR=1.39, 95%CI: 1.13–1.65）和高血压（OR=1.20, 95%CI: 1.10–1.30）显著相关（可信度评估II–IV级；GRADE评估：极低）。剂量-反应荟萃分析显示，每增加2颗牙齿脱落，冠心病和卒中的风险分别增加3%（III级；极低）和3%（III级；中等）。牙齿脱落还与心血管疾病相关死亡率（HR=1.66, 95%CI: 1.32–2.09；III级；极低）和全因死亡率（HR=1.94, 95%CI: 1.19–3.15；IV级；极低）增加相关。剂量-反应分析进一步显示，每增加10颗牙齿脱落，全因死亡率增加15%；每增加20颗脱落，增加33%；全部32颗牙齿脱落，增加57%（II级；中等）。相反，三项荟萃分析表明，高血压患者（II级；极低）、卒中患者（III级；低）和外周动脉疾病患者（IV级；极低）牙齿脱落显著更多，支持口腔与心血管健康之间的双向关系。
**牙齿脱落与癌症风险的证据综合**：7项荟萃分析报告了8项独特合并结局。对于食管癌（EC），10项病例对照研究的合并分析显示，牙齿脱落增加与食管癌风险升高相关（OR=1.46, 95%CI: 1.27–1.69；IV级；低）。剂量-反应分析表明，每增加1颗牙齿脱落，食管癌风险增加1%（IV级；低）。类似地，一项荟萃分析显示，脱落超过10颗牙齿与肺癌风险增加1.59倍相关（RR=1.59, 95%CI: 1.21–2.11；III级；极低），且每增加5颗牙齿脱落，风险增加9%（III级；极低）。剂量-反应荟萃分析提示，每增加2颗牙齿脱落，结直肠癌（CRC）风险增加6%（RR=1.08, 95%CI: 1.03–1.15；III级；中等）。此外，一项近期荟萃分析显示，牙齿脱落增加与胃癌风险显著升高相关（RR=1.44, 95%CI: 1.05–1.98；III级；极低）。值得注意的是，牙齿脱落与口腔鳞状细胞癌和胰腺癌风险增加的证据尚不明确，缺乏统计学显著性。
**牙齿脱落与神经退行性疾病的证据综合**：4项荟萃分析（11项合并分析）提供了证据。
**认知衰退**：一项纳入18项队列研究的荟萃分析显示，牙齿脱落与认知衰退风险增加20%相关（RR=1.2, 95%CI: 1.14–1.24；IV级；极低），且剩余牙齿少于10颗（RR=1.2, 95%CI: 1–1.44；IV级；极低）和无牙颌（RR=1.27, 95%CI: 1.14–1.41；IV级；低）者风险更高。剂量-反应分析显示，每增加1颗牙齿脱落，认知衰退风险增加1%（III级；中等）。
**痴呆**：牙齿脱落者患痴呆的风险增加1.55倍（OR=1.55, 95%CI: 1.41–1.70；II级；极低）。剩余牙齿少于10颗与痴呆风险增加22%相关（RR=1.22, 95%CI: 1.11–1.33；IV级；极低），无牙颌与风险增加15%相关（RR=1.15, 95%CI: 1.1–1.2；IV级；低）。剂量-反应分析显示，每增加1颗牙齿脱落，痴呆相对风险增加1%（HR=1.01, 95%CI: 1.00–1.02；IV级；中等）。
**阿尔茨海默病（AD）**：证据表明牙齿脱落与AD存在双向关联，AD患者无牙颌风险增加（OR=2.26, 95%CI: 1.7–3.01；III级；极低），同时牙齿脱落与AD风险增加相关（RR=1.12, 95%CI: 1.02–1.23；IV级；极低）。
**牙齿脱落与代谢紊乱的证据综合**：3项荟萃分析报告了4项合并结局。一项纳入16项横断面研究的荟萃分析显示，牙齿脱落与肥胖之间存在双向关联，肥胖者牙齿脱落风险更高（OR=1.49），而牙齿脱落者肥胖风险更高（OR=1.41；IV级；极低）。与无代谢综合征（MetS）者相比，MetS患者牙齿数量显著更少（SMD=?2.77），且缺乏功能性牙列的风险更高（IV级；极低）。此外，一项荟萃分析显示，糖尿病显著增加牙齿脱落风险（III级；极低）。
**牙齿脱落与精神障碍的证据综合**：3项荟萃分析提供了3项合并估计。两项荟萃分析显示，抑郁症和焦虑症均与牙齿脱落可能性显著增加相关，比值比分别为1.31（95%CI: 1.24–1.37；IV级；低）和1.22（95%CI: 1.14–1.30；III级；低）。此外，精神分裂症患者牙齿脱落显著更多（SMD=0.79, 95%CI: 0.59–0.98；IV级；极低）。
**牙齿脱落与呼吸系统疾病的证据综合**：慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者牙齿脱落显著多于非COPD者（MD=?3.73, 95%CI: ?5.12至?2.33；III级；极低），强调COPD与口腔健康受损之间的明确关联。
**方法学质量关键评估结果**：使用AMSTAR-2评估显示，所有研究者均采用了合理的文献检索方法，并在分析中考虑了原始研究的偏倚风险。所有报告均使用了适当的统计分析。然而，仅4项荟萃分析在综述前基于预设系统综述方法获得高总体信心（条目2），仅3项报告提供了排除研究的部分列表及理由（条目7），9项研究讨论了偏倚风险评估（条目13），18项研究评估了发表偏倚（条目15）。所有荟萃分析均因未明确说明研究设计选择理由（条目3）和未报告原始研究资金来源（条目10）而失分。总体方法学质量被评为中等。
**讨论**
本伞形综述综合了当前关于牙齿脱落与多种不良健康结局关联的荟萃分析证据，包括40项独立合并估计，涉及心血管疾病、癌症、神经退行性疾病、代谢紊乱、精神健康和呼吸系统疾病，未发现有益结局。牙齿脱落无论涉及牙齿数量或潜在病因，均可作为慢性口腔疾病和潜在全身健康损害的重要临床指标。根据证据分类标准，15%的合并分析被归类为高度提示性证据（II级），包括全因死亡率、高血压和痴呆的风险估计；30%为提示性证据（III级），包括心血管疾病、卒中、CVD相关死亡率、胃癌、肺癌、结直肠癌、认知衰退、AD、糖尿病、抑郁、焦虑和COPD；约一半为弱证据（IV级）；5%为无显著性证据（口腔鳞状细胞癌和胰腺癌）。未发现令人信服证据（I级）。50%的合并分析存在中到高度异质性。使用GRADE框架时，约25%的合并分析初始评级得以保留，额外10%因剂量-反应梯度提升至中等质量。证据质量主要因原始研究结果不一致、异质性大以及分析精度不足（宽置信区间）而降级。
**潜在作用机制**：牙齿脱落通过慢性炎症、微生物播散、功能、营养及心理社会损伤影响全身健康。牙周病是牙齿脱落的主要病因，作为累积性炎症负担的重要标志，口腔病原体的持续挑战可能诱导全身炎症反应，与癌症发生相关，为牙齿脱落与多种癌症的关联提供生物学合理性。牙齿脱落还通过咀嚼功能不良导致不良饮食和心血管风险升高，口腔炎症和菌血症的全身播散促进动脉粥样硬化进展。此外，牙周炎和牙齿脱落与全因死亡率增加相关，可能加速衰老相关过程。在神经退行性方面，牙周炎可通过全身炎症促进神经炎症，系统性促炎介质升高是认知衰退的独立风险因素；牙齿脱落还通过减少咀嚼系统的感觉运动信号，导致脑结构萎缩性变化，影响认知功能。牙齿脱落的多因素性（龋病、创伤、社会经济差异、吸烟等）使其在某些情况下成为潜在牙周炎慢性程度的间接指标。牙周炎与糖尿病之间存在双向且相互促进的关系，糖尿病增加牙周炎风险，而牙周炎和牙齿脱落恶化血糖控制，加速并发症。当牙齿脱落作为结局指标时，阿尔茨海默病、高血压、糖尿病、肥胖、抑郁、焦虑和卒中等多种常见全身性疾病与牙齿脱落风险增加密切相关。此外，牙齿脱落通过心理社会途径独立影响心理健康，美学和功能损害降低自尊心，阻碍社交互动，而精神疾病患者口腔卫生更差，形成恶性循环。
**优势与局限性**：本伞形综述系统评估了牙齿脱落与多种健康结局关联的荟萃分析证据广度和质量，严格遵循PRISMA指南，采用AMSTAR-2、GRADE和可信度分类标准，同时关注分类和剂量-反应关联。局限性包括：主要基于观察性研究，无法建立因果关系，因年龄、性别、吸烟、社会经济地位等潜在混杂因素；口腔康复措施（如假牙、种植体）的影响尚未探索；牙齿脱落定义不一致（如无牙颌、缺牙数、功能性牙列阈值）导致显著异质性；健康结局评估和混杂因素调整存在不确定性。
**政策与临床意义**：本综述表明，牙齿脱落可作为全身健康负担的易被低估指标。在评估心血管疾病、糖尿病和认知衰退等状况时，应考虑询问口腔健康和牙齿数量。将口腔健康筛查纳入常规体检可能有益，但需进一步评估可行性和影响。针对公众和健康专业人员的教育举措可能有助于提高对口腔与全身健康关联的认识。以患者为中心的协作方法对于改善老龄化人群的健康和生活质量至关重要。
**结论**
本伞形综述表明，牙齿脱落增多与不良健康结局风险增加一致相关。证据支持牙齿脱落与全因死亡率、心血管疾病相关死亡率、心血管疾病、多种癌症（食管癌、胃癌、肺癌、结直肠癌）、代谢疾病、精神健康障碍和慢性阻塞性肺疾病风险升高之间的关联。然而，牙齿脱落与口腔鳞状细胞癌和胰腺癌之间的证据仍不充分。维持良好的口腔健康与整体身体健康密切相关，但干预性证据仍然有限。需要进一步研究探索这些相关性，并验证口腔健康相关干预是否有助于降低相关疾病风险。
