《Frontiers in Immunology》：Efficacy, safety, and PD-L1–defined outcomes of neoadjuvant immune checkpoint inhibitors in early-stage triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis
编辑推荐：
背景：新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗可改善早期三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解（pCR），但获益的一致性、程序性死亡配体1（PD-L1）表达的作用以及免疫相关毒性仍具有临床相关性。方法：研究人员检索了PubMed、Embase和Cochran
背景：新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗可改善早期三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解（pCR），但获益的一致性、程序性死亡配体1（PD-L1）表达的作用以及免疫相关毒性仍具有临床相关性。方法：研究人员检索了PubMed、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials从建库至2026年6月30日的随机试验，比较新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗与单纯化疗或安慰剂联合化疗在早期三阴性乳腺癌（TNBC）中的疗效。主要疗效分析仅限于III期试验。使用随机效应模型合并风险比（RR）和95%置信区间（CI）。使用RoB 2和GRADE评估偏倚风险和证据确定性。结果：主要疗效合成纳入4项III期试验，共3377例患者。与对照组相比，新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗显著提高了病理完全缓解（pCR）（风险比[RR]=1.27；95%CI：1.19–1.36；P<0.001），无统计学异质性。在PD-L1阳性肿瘤（RR=1.32；95%CI：1.18–1.48）和PD-L1阴性肿瘤（RR=1.45；95%CI：1.22–1.72）中均观察到获益。≥3级治疗相关不良事件未显著增加（RR=1.06；95%CI：0.98–1.13），而免疫检查点抑制剂组的免疫相关不良事件更常见（RR=3.52；95%CI：1.88–6.57）。结论：新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗可改善早期三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解（pCR），包括在PD-L1定义的亚组中，但增加了免疫相关毒性。单独PD-L1表达似乎不足以指导治疗选择。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/recorddashboard#, 标识符CRD420261412366。
1 引言
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，特征为缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）表达。历史上，新辅助化疗（NACT）一直是早期高风险TNBC治疗的基石。实现病理完全缓解（pCR）是改善长期结局（包括无事件生存[EFS]和总生存[OS]）的公认替代标志物。然而，尽管优化了基于蒽环类和紫杉类的方案，仍有相当比例的患者未能达到pCR，随后面临早期远处复发和死亡的高风险。早期TNBC的治疗格局因免疫检查点抑制剂（ICIs）的整合而发生显著变化。这一方法的理论基础源于TNBC固有的更高免疫原性，表现为与其他乳腺癌亚型相比，肿瘤突变负荷更高和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）更丰富。里程碑式试验，尤其是KEYNOTE-522，证明在NACT中添加帕博利珠单抗可显著提高pCR率和长期EFS，确立化学免疫治疗作为新的标准治疗。尽管有这些临床获益，ICIs在早期TNBC中的广泛应用仍带来临床挑战。免疫相关不良事件（irAEs），如内分泌病（例如甲状腺功能障碍、肾上腺功能不全），通常不可逆，并对可能治愈的早期疾病患者产生终身影响。因此，临床需要识别可靠的生物标志物，以准确选择真正需要ICIs的患者，从而避免不必要的毒性和经济负担。虽然程序性死亡配体1（PD-L1）表达在转移性环境中是经过验证的预测性生物标志物，但其在早期TNBC中的效用仍存在高度争议。初步数据表明，ICIs的新辅助获益可能扩展到PD-L1阴性人群，表明单一生物标志物不足以捕捉肿瘤与宿主免疫系统之间的复杂相互作用。相反，需要更广泛地理解肿瘤免疫微环境以指导治疗定制。因此，研究人员进行了一项随机试验的系统评价和荟萃分析，以评估新辅助ICIs联合化疗在早期TNBC中的疗效和安全性，特别关注PD-L1定义的治疗效果、免疫相关毒性以及对整合生物标志物策略的意义。
2 方法
2.1 搜索策略与选择标准
本系统评价和荟萃分析按照PRISMA 2020声明进行。方案已在PROSPERO注册，注册号CRD420261412366。在PubMed、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials中进行了全面的文献检索，时间从数据库建库至2026年6月。搜索词包括“三阴性乳腺癌”、“免疫检查点抑制剂”、“新辅助治疗”以及特定药物名称（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）的组合。研究人员还手动筛选了主要肿瘤学会议（包括美国临床肿瘤学会[ASCO]和欧洲肿瘤内科学会[ESMO]）的摘要，以识别最新的临床试验结果。研究根据以下PICOS标准考虑纳入：患者：早期非转移性TNBC个体；干预：新辅助ICIs联合标准化疗；对照：新辅助化疗加安慰剂或单纯化疗；结局：病理完全缓解（pCR，定义为ypT0/Tis ypN0）作为主要或共同主要终点；研究设计：II期或III期随机对照试验（RCTs）。为确保主要疗效合成中的临床同质性，在主要定量疗效分析中排除了采用机会窗设计或在同步化学免疫治疗前有单药导入期的试验。缺乏足够原始数据用于事件率提取的研究被排除在相应的定量分析之外。对于主要疗效合成，分析仅限于III期RCTs。当有特定终点的可提取数据时，在选择的亚组或安全性分析中考虑符合条件的II期随机试验。
2.2 数据提取与质量评估
两名研究者独立筛选记录、评估全文合格性，并使用预定义表格提取数据。提取的信息包括试验名称、分期、发表年份、样本量、疾病分期、免疫检查点抑制剂药物、化疗方案、治疗顺序、PD-L1检测方法和截断值、pCR定义、每组的pCR事件数和随机患者数以及可用的安全性结局。当同一试验有多个报告时，使用最完整和最新的数据集。PD-L1亚组数据按照各试验报告的形式提取。由于PD-L1阳性使用不同的检测方法和评分算法定义，包括22C3联合阳性评分和SP142免疫细胞评分，亚组发现被视为探索性，不用于推断检测方法之间的比较预测性能。两名研究者使用Cochrane偏倚风险2工具独立评估偏倚风险。评估的领域包括随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预措施、缺失结局数据、结局测量以及报告结果的选择。分歧通过讨论或咨询第三名研究者解决。
2.3 统计分析
主要汇总指标是pCR和不良事件的风险比（RR）及其相应的95%置信区间（CI）。鉴于纳入试验之间预期的临床和方法学差异，例如化疗方案和特定ICI药物的差异，预先选择随机效应模型（DerSimonian和Laird方法）进行效应量合并。使用Cochran Q检验（P<0.10视为统计学显著）和I2统计量（I2>50%表示实质异质性）量化研究间异质性。预先指定基于基线PD-L1表达状态（阳性与阴性）和临床参数（如淋巴结状态）的亚组分析。通过合并≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）和免疫相关不良事件（irAEs）的发生率来评估安全性结局。使用留一法进行敏感性分析，以评估合并结果的稳定性以及单个研究的影响。所有统计分析使用R软件（版本4.5.0，R Foundation for Statistical Computing）进行。使用推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）框架评估关键结局的证据确定性。评估的结局包括总体pCR、按PD-L1状态的pCR、≥3级治疗相关不良事件和免疫相关不良事件。基于偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和潜在发表偏倚，证据确定性评为高、中、低或极低。由于主要疗效合成中纳入的研究少于10项，未正式评估发表偏倚。
3 结果
3.1 研究选择与患者特征
初步文献检索获得1245条可能相关的记录。去除重复项并筛选标题和摘要后，评估了42篇全文文章的合格性。四项关键III期RCTs——KEYNOTE-522、IMpassion031、NeoTRIP和GeparDouze——被纳入主要疗效合成。一项额外的II期随机试验NCI-10013，在可获得特定终点可提取数据时，被纳入选择的亚组和安全性分析。主要疗效合成包括3377例早期TNBC患者，其中1880例分配至新辅助ICIs联合化疗组，1497例分配至化疗加或不加安慰剂组。纳入的随机试验的基线特征经汇总显示，化疗方案在不同研究中各异。大多数III期试验使用序贯蒽环类和紫杉类方案，而NeoTRIP使用无蒽环类的卡铂/白蛋白结合型紫杉醇方案。NCI-10013也评估了无蒽环类策略，但与主要III期疗效合成分开考虑。偏倚风险评估显示，大多数纳入的随机试验在关键领域具有低偏倚风险。部分研究因试验设计、终点层级、选定结局的成熟度以及某些亚组特异性数据报告不完整引起一些关注。没有研究被判断为总体高偏倚风险。
3.2 疗效：总体和按PD-L1分层的pCR
在新辅助化疗中添加ICIs与单纯化疗相比，显著提高了总体pCR率。在主要III期试验中，pCR的合并RR为1.27（95%CI：1.19–1.36；P<0.001），无统计学异质性证据（I2=0.0%，P=0.495）。在PD-L1阳性亚组中，ICIs联合化疗与单纯化疗相比，pCR的可能性更高（RR=1.32；95%CI：1.18–1.48；P<0.001）。在PD-L1阴性亚组中也观察到显著的pCR改善（RR=1.45；95%CI：1.22–1.72；P<0.001）。由于不同试验的PD-L1检测方法和亚组定义不同，这些估计值应解释为PD-L1分层间存在保留的获益，而不是对PD-L1阳性和阴性疾病治疗效应大小的直接比较。基于临床变量（包括淋巴结状态）的亚组分析一致支持化学免疫治疗组。获益幅度在淋巴结阳性患者中（RR=1.45；95%CI：1.18–1.77）似乎大于淋巴结阴性患者（RR=1.13；95%CI：0.98–1.30）。研究水平的pCR结局和相应的风险比经汇总显示。
3.3 安全性概况：严重和免疫相关不良事件
安全性分析使用具有特定终点可提取事件数据的试验进行。ICI组≥3级治疗相关不良事件的风险略高于对照组，但差异无统计学意义（RR=1.06；95%CI：0.98–1.13；P=0.18）。相比之下，ICIs与任何级别免疫相关不良事件的显著增加相关。irAEs的合并RR为3.52（95%CI：1.88–6.57；P<0.001），表明与单纯化疗相比，风险增加三倍以上。留一法敏感性分析显示，在序贯排除单个研究后，合并的pCR估计值方向一致且保持统计学显著。使用GRADE框架，总体pCR获益的证据确定性评为高，PD-L1定义亚组结局和安全性结局评为中等。确定性降低的主要原因是PD-L1检测方法学差异、亚组报告差异以及各试验安全性结局报告的可变性。
4 讨论
4.1 当前实践背景下的发现总结
本荟萃分析总结了新辅助ICIs在早期TNBC中的当代随机证据，关注PD-L1定义亚组和肿瘤免疫微环境。主要疗效合成显示，在NACT中添加ICIs显著提高了pCR（RR=1.27）。这一获益伴随着免疫相关毒性增加，irAEs风险增加三倍以上。在PD-L1阳性和PD-L1阴性亚组中均存在pCR获益，表明单独PD-L1表达不足以选择早期TNBC患者进行新辅助免疫治疗。这些发现支持更广泛的生物标志物策略，纳入免疫背景、肿瘤生物学和基线临床风险。
4.2 PD-L1的悖论与TIME分型的必要性
PD-L1阴性患者仍可能从新辅助ICIs中获益的发现，提出了关于PD-L1作为早期TNBC预测性生物标志物作用的重要问题。在转移性环境中，PD-L1表达对于选择患者接受帕博利珠单抗治疗仍具有临床相关性。其在早期疾病中较弱的区分价值可能反映了肿瘤负荷、抗原可用性、宿主免疫能力以及肿瘤引流淋巴结完整性的差异。多种生物学机制可能解释为什么PD-L1低表达或阴性的TNBC患者仍能从新辅助ICIs中获益。首先，PD-L1表达在空间上异质，并受炎症信号（特别是干扰素-γ）动态调节；因此，单次治疗前活检可能无法完全捕捉肿瘤内或治疗期间PD-L1状态。其次，PD-L1阴性并不一定表示免疫冷肿瘤。一些PD-L1低表达肿瘤可能仍含有丰富的肿瘤浸润淋巴细胞、完整的抗原呈递机制和预先存在的T细胞炎症基因表达程序，所有这些都可能支持对免疫检查点阻断的敏感性。第三，在新辅助环境中，化疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡、增加肿瘤抗原释放、促进树突状细胞启动和增强细胞毒性T细胞浸润来增强抗肿瘤免疫。这些效应可能将炎症较少的肿瘤微环境转化为更免疫反应的状态，从而减少对基线PD-L1表达的依赖。因此，单一的免疫组化标志物不太可能捕捉肿瘤免疫微环境的时空复杂性。早期TNBC通常比晚期疾病具有更高的免疫浸润和更少耗竭的免疫环境。来自适应性新辅助平台（包括I-SPY2）的探索性分析表明，基于RNA的免疫特征和更广泛的免疫激活指标可能更好地识别对免疫检查点阻断敏感的肿瘤。这些观察支持从单一标志物选择转向整合的TIME分型，纳入PD-L1状态、基质和肿瘤内TILs、干扰素相关特征、抗原呈递能力以及其他适应性免疫激活标志物。
4.3 “原位疫苗”假说与时机的重要性
阳性新辅助试验与阴性辅助试验IMpassion030之间的对比也突出了治疗时机的重要性。在新辅助环境中，原发肿瘤和引流淋巴结仍原位存在，在化疗诱导的免疫原性细胞死亡期间提供肿瘤抗原来源。在这些条件下，同步免疫检查点阻断可能增强肿瘤特异性T细胞的启动和扩增。相比之下，手术切除后，主要抗原来源已被移除，这可能减少有效免疫启动的机会。尽管这一假设需要进一步验证，但现有临床证据表明，新辅助环境可能是可治愈TNBC中整合ICIs的特别有利的治疗窗口。
4.4 优化化疗方案：向降阶梯方向发展
新辅助化学免疫治疗的最佳化疗方案仍未确定。KEYNOTE-522方案包括铂类和蒽环类成分，目前广泛使用，但其累积毒性显著。因此，降阶梯策略具有临床相关性，特别是对于低风险疾病或具有有利免疫特征的患者。虽然不属于主要III期疗效合成，NCI-10013提供了关于无蒽环类化学免疫治疗方案的产生假说的证据。避免蒽环类药物可降低长期风险，如心脏毒性和治疗相关血液学恶性肿瘤。未来试验应评估是否可以根据基线临床风险、免疫表型和早期反应来调整治疗强度，而不是对所有患者应用统一的最高强度方案。
4.5 局限性
应承认若干局限性。首先，主要疗效合成仅包括四项III期RCTs，尽管一项额外的II期随机试验纳入了选择亚组和安全性分析。其次，本研究基于研究水平而非个体患者水平数据，限制了调整患者特异性协变量（如肿瘤分期、淋巴结状态、肿瘤浸润淋巴细胞密度、胚系BRCA状态和治疗完成情况）的能力。第三，各试验存在临床和方法学差异，包括所用的ICI药物、化疗方案、治疗持续时间和PD-L1检测方法。特别是，PD-L1阳性使用不同的平台和评分系统定义，包括22C3 CPS和SP142免疫细胞评分，限制了研究间的直接可比性。第四，安全性报告未完全标准化，安全性荟萃分析仅限于具有特定终点可提取事件数据的试验。由于主要疗效合成中纳入的研究数量少，发表偏倚无法可靠评估。GRADE评估显示PD-L1定义亚组和安全性结局为中等确定性，主要由于检测方法异质性和非统一的安全性报告。最后，虽然pCR在早期TNBC中被接受为替代终点，但所有纳入试验的成熟EFS和OS数据尚不统一可用。
5 结论
在本系统评价与荟萃分析中，新辅助ICIs联合化疗显著提高了早期TNBC患者的pCR，在可用的PD-L1定义亚组中均观察到获益。然而，这一疗效增益伴随着irAEs的显著增加，强调了在治愈性治疗环境中进行仔细毒性监测的必要性。单独PD-L1表达似乎不足以指导患者选择，未来研究应优先考虑整合临床风险、肿瘤免疫背景和动态反应标志物的生物标志物模型，以优化获益-风险平衡并指导合理的降阶梯治疗。
