《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Use of Fluid Biomarkers in NMOSD and MOGAD: Clinical and Research Applications
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视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是中枢神经系统炎性病变，具有不同免疫病理机制与治疗反应，临床表型部分重叠。AQP4-IgG与MOG-IgG的发现改变了疾病分类与诊断，促成抗体定义亚组并推动靶向治疗开发。然而临
视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是中枢神经系统炎性病变，具有不同免疫病理机制与治疗反应，临床表型部分重叠。AQP4-IgG与MOG-IgG的发现改变了疾病分类与诊断，促成抗体定义亚组并推动靶向治疗开发。然而临床中最佳使用这些生物标志物需在恰当临床与影像背景下谨慎判读。本综述整合NMOSD与MOGAD中已建立与新兴体液生物标志物的当前证据，侧重分析性能、生物学相关性与临床效用。研究人员回顾了细胞基底法（CBA）抗体检测，强调活细胞与固定细胞平台差异及抗原构象对灵敏度与特异度的影响，尤其针对MOG-IgG。讨论了假阳性与假阴性的常见原因，包括低滴度反应、低先验概率人群检测、治疗相关抗体滴度下降及平台局限。强调了在成人多发性硬化（MS）队列中无差别检测的诊断挑战，因MS患病率显著高于MOGAD。研究人员亦讨论了急性发作期重复检测及配对血清-脑脊液（CSF）分析在结果模棱两可或矛盾时提升诊断信心的作用。除疾病定义抗体外，研究人员检视了组织损伤与免疫活化标志物。血清与CSF神经丝轻链（NfL）及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）分别互补反映神经轴突与星形胶质细胞损伤，并与发作严重度、疾病活动、复发风险及长期残疾相关。细胞因子、趋化因子与补体成分反映炎症通路，包括NMOSD与MOGAD中IL-6驱动免疫活化及NMOSD补体介导星形胶质病变，或可支持机制分层与治疗监测。研究人员进一步回顾CSF分析、神经病理、遗传学及抗原发现平台对完善疾病分类的贡献，尤在血清阴性或非典型表现中。最后勾勒未来研究重点：平台标准化、采样协议规范化、纵向标志物谱绘及整合多组学。生物标志物科学进展有望提升诊断精度、指导个体化治疗策略并支持NMOSD与MOGAD中降阶梯决策。
研究背景：视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是中枢神经系统炎性脱髓鞘病，二者临床表型重叠但免疫机制迥异。AQP4-IgG与MOG-IgG的发现虽重塑分类与靶向治疗格局，但在临床实践中，抗体检测受平台差异、滴度波动、假阳假阴及MS高患病率干扰，非抗体类体液标志物（如NfL、GFAP、细胞因子）的标准化与解释框架尚未统一，血清阴性或不典型病例的分类仍存疑。研究人员因此在《Neurology Neuroimmunology》发表本综述，系统整合已建立与新兴体液生物标志物证据，明确其分析性能、生物学意义与临床效用，以解决诊断置信度、疾病活动监测与降阶梯治疗决策中的关键问题。
主要技术方法：研究人员采用文献证据综合法，核心数据来源于头对头盲法比对活细胞与固定细胞基底法（CBA）的多中心血清队列（AQP4-IgG 1302份跨5研究，MOG-IgG 2223份跨10研究）、NMOSD/MOGAD患者配对血清与脑脊液（CSF）队列、神经病理活检标本免疫组化、基于啮齿动物脑组织免疫沉淀联合质谱的抗原发现平台，以及细胞因子/补体多重流式与NfL/GFAP单分子阵列检测；不涉及具体分子克隆操作。
研究结果：
优化当前检测与临床判读：活细胞CBA较固定CBA对AQP4-IgG灵敏度高约11.8%，对MOG-IgG高约31.1%；固定法MOG-IgG假阴与假阳均多于活细胞法。低滴度、治疗后（激素/IVIG/血浆置换）、缓解期采样及MS成人无差别筛查是假阳假阴主因。固定法阴性而临床高度疑似MOGAD时应以活细胞CBA复测。
抗体复测与监测：诊断层面，抗体多在起病或急性发作可检出，血浆置换或慢性免疫抑制可致转阴；AQP4-IgG初始阳性者93%维持阳性，初始阴性者仅0.6%转阳。预后层面，AQP4-IgG滴度与复发严重度关联弱，约11%可血清转阴（青年低滴度多见，半数短暂）；MOGAD儿童持续阳性者复发率高，成人争议较大，持续高滴度支持启免疫抑制，5年稳定低滴度或转阴可考量停药，但滴度自然衰减限制单独应用。
抗体发现：组织基底法联合免疫沉淀质谱促成AQP4等发现；MOG-IgG偏好人源构象致啮齿模型受限；噬菌体展示/蛋白微阵列/酵母展示易漏构象表位。双血清阴性者中MOG-IgA等新增亚型被描述。
CSF分析：NMOSD脑脊液（CSF）细胞数可变，寡克隆带（OCB）占30%–40%；MOGAD白细胞常>50且OCB<15%。κ游离轻链（k-FLC）切值18.5（MS vs MOGAD）与12.1（MS vs NMOSD）助鉴别。AQP4-IgG孤立CSF阳性极罕见（4.3%）；MOG-IgG血清CSF同阳占18%–89%，孤立CSF阳性成人脑脊髓受累者更常见且预后差，但大队列报仅0.7%，需国际标准化。
病理：AQP4+ NMOSD早期星形胶质丢失、AQP4免疫反应减、C9neo花环样沉积、嗜酸粒浸润；晚期C4d存留。MOGAD呈过静脉周围脱髓鞘，少突胶质细胞保留、CD4+ T细胞为主，部分活动病变见C9neo与C4d共沉积。活检主要用于排瘤与感染。
神经元/轴突/胶质/免疫体液标志物：血清NfL与GFAP预处理稳定性佳；NMOSD发作后NfL取4周、GFAP取1–8周，MOGAD峰值各为6周与5周。CSF-GFAP升区分血清阳性NMOSD与他病；sNfL预测长期残疾，缓解期sGFAP>170 μg/mL关联复发（部分队列未复制）。免疫面，Th1/Th17与IL-6通路在两病上调，MOGAD另见IL-10/BAFF/APRIL/CXCL13；IL-6R阻断已批NMOSD；补体膜攻击复合物C5b-9在MOGAD关联发作严重度与EDSS 3.0，C4a/4预测复发。
遗传学：AQP4-IgG+ NMOSD主风险等位基因为HLA-DRB1*03:01，部分单倍型关联脊髓受累与短复发间隔；MOGAD无一致HLA关联，汉童HLA-DQB1*05:02–DRB1*16:02关联重发作。双阴性儿童需排I型干扰素病、CTLA4单倍不足等单基因病。
未来方向：研究人员主张CBA国际标准化、活/固平台校准、配对血清CSF确认策略、干血斑降门槛；纵向标志物谱与机器学习整合MRI/细胞因子分端；GFAP/NfL确认复发与疗效；多组学掘新抗原；补体抑制/IL-6R/CD20/CAR-T在MOGAD待试验；非典型混合表型需影像遗传标志物联用。
讨论与结论翻译：研究人员指出，NMOSD与MOGAD的体液生物标志物已从单一诊断抗体扩展为涵盖抗体构象依赖检测、神经轴突/星形胶质损伤定量及免疫活化谱的整合框架。活细胞CBA应作为高疑似或结果矛盾时确认手段；低滴度MOG-IgG在成人MS高患病背景下假阳显著，须限定表型适配人群检测；NfL与GFAP提供发作时机窗下的活动度锚点，但不能替代临床影像；细胞因子与补体片段具机制分层潜力但诊断特异性低；双血清阴性病例依赖病理、遗传与抗原发现平台重分类。结论为：通过检测平台 harmonization（标准化）、采样协议统一、纵向多标志物剖面与多组学整合，体液生物标志物可提升NMOSD与MOGAD诊断精度、引导个体化治疗及支持降阶梯决策。
