《Frontiers in Genetics》：SEPTIN9 R106W in a Chinese family with hereditary neuralgic amyotrophy: phenotypic heterogeneity and rehabilitation in a pediatric case
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引言：遗传性神经痛性肌萎缩（HNA）是一种罕见的常染色体显性遗传复发性局灶性神经病，以急性发作的严重神经病理性疼痛后出现肌无力和肌萎缩为特征，最常累及臂丛。SEPTIN9中的致病变异，即c.316C>T（p.Arg106Trp；NM_001113491.2）错
引言：遗传性神经痛性肌萎缩（HNA）是一种罕见的常染色体显性遗传复发性局灶性神经病，以急性发作的严重神经病理性疼痛后出现肌无力和肌萎缩为特征，最常累及臂丛。SEPTIN9中的致病变异，即c.316C>T（p.Arg106Trp；NM_001113491.2）错义突变（对应于c.262C>T（p.Arg88Trp；NM_006640.4）），构成一个复发性热点，约占可鉴定出SEPTIN9致病变异的HNA家系的55%。尽管在高加索人群和部分亚洲人群中已有充分记录，但中国人群的报道仍然稀少，且完整的临床表型谱和最佳管理策略尚未完全明确。
方法：通过全外显子测序（WES）对先证者进行致病变异鉴定，并通过Sanger测序在可用的亲属中进行验证。
结果：研究人员报告了一个携带SEPTIN9 R106W突变的三代中国人家系。先证者为34岁女性，9岁时出现无痛性、自限性左上肢无力，6个月后自行缓解，随后有20年无症状期。29岁产后复发，表现为双上肢疼痛、无力和萎缩，遗留神经系统后遗症。其5岁女儿呈现感染诱发的典型儿童期HNA，表现出特征性面部特征（眼距过宽、内眦赘皮、睑裂短、小口畸形和颈部翼状赘皮）、翼状肩胛和严重的右上肢运动障碍。该儿童在糖皮质激素冲击治疗、神经营养支持及结构化分阶段康复方案后，功能改善与治疗在时间上相关。先证者父亲在青年期出现非典型手部麻木和震颤，后于66岁死于系统性淀粉样变，但因其未进行基因检测，其SEPTIN9基因型无法确定。该家系表现出显著的家族内表型变异表达。
讨论：本报告描绘了SEPTIN9 R106W突变在中国家系中从儿童期到成年期的广泛临床谱。感染和分娩被确定为诱发因素。显著的表型异质性强调了早期分子诊断和级联筛查的必要性。此外，及时的免疫调节联合结构化康复的多学科管理使儿童患者获得了显著的功能恢复，突出了积极干预在儿童期发病HNA中的关键作用。
遗传性神经痛性肌萎缩（HNA）是一种罕见的常染色体显性遗传复发性局灶性神经病，以急性发作的严重神经病理性疼痛后出现肌无力和肌萎缩为特征，最常累及臂丛。SEPTIN9是HNA的主要致病基因，其中c.316C>T（p.Arg106Trp；NM_001113491.2）错义突变（对应c.262C>T，p.Arg88Trp；NM_006640.4）是复发性热点，约占可检出SEPTIN9致病变异家系的55%。该突变在高加索人群和部分亚洲人群中已有较多报道，但中国人群报道极为稀少，其完整临床表型谱和最佳管理策略尚不明确。儿童期HNA的干预经验尤其缺乏。因此，该研究对一个中国三代家系进行临床和遗传学分析，并重点报道儿童病例的康复管理。论文发表于《Frontiers in Genetics》。
研究人员通过全外显子测序（WES）对先证者进行致病变异鉴定，平均靶向覆盖深度134.92×，98.4%区域覆盖≥20×；随后用Sanger测序对先证者母亲、妹妹和女儿进行家系共分离验证。临床评估包括神经系统查体、神经电生理（肌电图和神经传导研究）以及臂丛和肩关节MRI。儿童功能评估采用Gesell发育量表和修订版上肢模块（RULM）。康复方案分为三期：Ⅰ期（第1-4周）采用辅助主动关节活动度训练、多角度等长收缩、经皮神经电刺激（TENS）及镜像疗法；Ⅱ期（第5-8周）转为主动等张运动、渐进抗阻和耐力训练；Ⅲ期（第9-12周）进行肩胛稳定训练。样本队列为一个三代中国家庭，共4名成员完成基因检测（先证者、其母亲、妹妹、女儿），先证者父亲未检测，侄女未检测。
3.1 临床表现
3.1.1 先证者（II-1，34岁女性）
先证者9岁时突发无痛性左上肢无力，肌电图提示神经源性改变，6个月后完全缓解，随后20年无症状。29岁产后第3天复发，出现右上肢疼痛并放射至双侧，伴右手拇指、食指、中指无力和麻木。右上臂MRI示去神经相关肌肉改变，肌电图证实右侧正中神经和双侧尺神经神经源性损害。支持治疗后部分改善，但遗留右拇指持续麻木和右上肢轻度无力。
3.1.2 先证者女儿（III-1，5岁女性）
患儿在肺炎感染第3天出现右上肢近端间歇性疼痛，后进行性无力，并出现三角肌等近端肌肉萎缩。体格检查可见特征性面部特征（眼距过宽、内眦赘皮、睑裂短、小口畸形、颈部翼状赘皮）、翼状肩胛和右上肢主动活动受限。神经电生理显示右侧肌皮神经和腋神经运动传导波幅较对侧降低，右三角肌可见纤颤电位。臂丛MRI示右侧腋神经节段性增厚和水肿；肩关节MRI示关节积液、周围肌肉肿胀及右侧肱骨近端骨髓水肿。Gesell量表提示粗大运动发育迟缓，RULM测试示右上肢功能严重受损。
3.1.3 先证者父亲（I-1，已故）
先证者父亲约30岁出现手部麻木和震颤，自行缓解。60岁诊断为系统性淀粉样变，表现为蛋白尿、非典型骨髓瘤、肝大、头颈部紫癜、手臂麻木、腕管综合征和心肺功能障碍，66岁死于多器官衰竭。未进行基因检测。
3.2 基因检测结果
对先证者进行单人全外显子测序，并通过Sanger测序对家系成员进行共分离分析。结果显示先证者（II-1）和其女儿（III-1）携带SEPTIN9 c.262C>T（p.Arg88Trp；NM_006640.4）杂合突变，对应已知的R106W突变（c.316C>T，p.Arg106Trp；NM_001113491.2）。先证者母亲（I-2）和妹妹（II-3）为野生型。根据ACMG/AMP指南，该变异分类为致病性（证据项：PP1_Strong、PM2、PS3_Moderate、PS4_Moderate、PP3）。
3.3 治疗与康复结局
儿童患者接受急性期抗炎治疗：静脉地塞米松（9 mg/d，5天；4 mg/d，2天），后口服醋酸地塞米松片（共6天）；甲钴胺静脉注射9天，后口服94天；肌肉注射小鼠神经生长因子74天。治疗和康复在症状出现约6周后启动。治疗前右RULM评分5分，Gesell右侧精细运动发育商（DQ）32，ADL评分75；12周综合康复后RULM评分34，Gesell右侧精细运动DQ 85，右上肢肌力从医学研究委员会（MRC）2级改善至4级。1年随访无疼痛和复发。
讨论部分指出，该家系的临床表现与经典HNA表型大体一致，但存在显著的可变表现度：先证者首次发作无痛且自限，第二次发作由分娩诱发且严重；其女儿为感染诱发的儿童期病例；父亲有非典型手部症状，后死于系统性淀粉样变，但无基因检测结果，不能确定与SEPTIN9相关。感染和分娩是明确的诱发因素。分子层面，R106W突变位于SEPTIN9 N端富含脯氨酸结构域，破坏微管结合和成束能力，影响神经突生长。该变异已被充分确立为致病性，本研究不新建立致病性，而是提供中国人群的临床特征和纵向管理经验。治疗方面，糖皮质激素冲击可能抑制免疫介导的神经炎症，分阶段康复促进神经可塑性；但作为单例观察，功能改善与治疗仅呈时间相关，不能确立因果关系。局限性包括单一家系、仅两名分子确诊患者、父亲基因型未知、缺乏功能实验数据、评估依赖临床量表等。
结论：总之，本研究提供了携带SEPTIN9 R106W变异的一个中国人家系的详细临床特征，并描述了儿童病例的结构化康复方案。研究结果强调了早期遗传诊断、家庭级联筛查以及包括免疫调节和结构化康复在内的及时多学科干预对优化儿童期HNA神经系统预后的重要性。尽管该变异已明确为致病性，本报告仍为中国人群中该罕见病的表型谱、家族内变异和实际管理提供了有价值的信息。
