综述：卵圆孔未闭封堵术与药物治疗在隐源性卒中或短暂性脑缺血发作且存在卵圆孔未闭的患者中预防复发性缺血性事件的比较：随机对照试验和观察性研究的系统评价与网络荟萃分析

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Patent foramen ovale closure versus medical therapy for prevention of recurrent ischemic events in patients with cryptogenic stroke or transient ischemic attack and documented patent foramen ovale: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials and observational studies

　　

背景：本网络荟萃分析（NMA）旨在比较卵圆孔未闭（PFO）封堵术与药物治疗类别（包括抗血小板治疗、抗凝治疗和混合药物治疗）的有效性和安全性。方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库，检索时间从建库至2026年6月22日。纳入符合条件的随机对照试验和观察性研究，这些研究比较了成年隐源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且经影像学证实存在PFO的患者中PFO封堵术与药物治疗的效果。结果：共纳入18项研究，涉及7135名参与者，包括6项随机对照试验和12项观察性研究。分析了四个干预节点：PFO封堵术、抗血小板治疗、抗凝治疗和混合药物治疗。对于复发性脑血管缺血性事件，PFO封堵术的风险低于抗血小板治疗（RR 0.22，95% CI 0.12–0.41）、抗凝治疗（RR 0.40，95% CI 0.19–0.82）和混合药物治疗（RR 0.51，95% CI 0.33–0.77）。对于出血事件，PFO封堵术的风险显著低于抗凝治疗（RR 0.16，95% CI 0.06-0.42），而与抗血小板治疗（RR 0.49，95% CI 0.20-1.23）和混合药物治疗（RR 0.91，95% CI 0.46-1.79）的比较未达到统计学显著性。模型拟合评估显示一致性模型与非相关均值效应模型之间的DIC值相似。结论：PFO封堵术在预防复发性脑血管缺血性事件方面显示出最有利的有效性，且出血风险显著低于抗凝治疗。然而，与抗血小板治疗和混合药物治疗比较的安全性结果应谨慎解读，因为出血事件较少且置信区间较宽。系统评价注册：CRD4202511489081

2 Methods
2.1 Inclusion and exclusion criteria
2.1.1 Inclusion criteria
研究设计包括随机对照试验（RCT）或观察性研究（前瞻性或回顾性队列研究），需明确报告PFO封堵术与药物治疗之间的比较结局。参与者为成年患者（年龄≥18岁），患有隐源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），且经食管超声心动图（TEE）或其他标准影像学检查证实存在卵圆孔未闭（PFO）。干预措施：封堵组接受经皮或外科PFO封堵术；药物治疗组接受抗血小板或抗凝治疗。主要疗效结局为复发性脑血管缺血性事件，包括缺血性卒中、TIA或复合脑血管结局；安全性结局为出血事件，包括大出血或小出血。语言和出版日期限制为英文全文发表，无出版日期限制。
2.1.2 Exclusion criteria
排除非相关研究类型，如病例报告、病例系列、专家意见、社论、综述或仅解剖/机制影像学而无临床结局数据的研究。排除仅比较抗血小板治疗与抗凝治疗而无PFO封堵组的研究。排除非隐源性卒中患者、年龄<18岁、有其他明确卒中病因（如动脉粥样硬化、心房颤动）或复杂心脏畸形（如房间隔缺损）的患者。排除无对照组、无可报告临床结局或重复发表的数据。
2.2 Literature search
研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库，检索时间从建库至2026年6月22日。检索词包括“Foramen Ovale, Patent”、“Stroke”和“Ischemic Attack, Transient”，并结合相关同义词及受控词汇（如MeSH和Emtree）。
2.3 Literature selection and data extraction
所有检索结果导入EndNote X9去重。两名评审员独立筛选标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究；对潜在符合的文献获取全文并重新评估。分歧通过讨论或第三方评审员裁决。最终纳入的研究由两名评审员使用标准化表格独立提取数据，包括研究特征、人群特征、主要结局（复发性脑血管缺血性事件）、安全性结局（出血）及随访时间和事件数。缺失数据尝试联系原作者或间接推算。由于许多研究按治疗类别报告事件，网络荟萃分析（NMA）使用干预类别（抗血小板治疗、抗凝治疗、混合药物治疗）进行分析。
2.4 Quality assessment of included studies
随机对照试验（RCT）使用Cochrane偏倚风险2.0工具（RoB 2）评估五个领域。观察性研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评分，总分9分，≥7分为高质量，5-6分为中等质量，<5分为低质量。所有评估由两名评审员独立进行并交叉核对。
2.5 Statistical analysis
网络荟萃分析（NMA）在R软件（版本4.1.3）中使用gemtc包（版本4.1.3）进行，该包基于马尔可夫链蒙特卡洛方法（MCMC）实现贝叶斯NMA模型。所有结局为二分类变量，效应量表示为风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。对每个结局拟合随机效应一致性模型，并使用偏差信息准则（DIC）评估模型拟合和一致性假设的合理性（DIC差异<5表示良好一致性）。贝叶斯MCMC框架运行两条链，10,000次退火迭代后50,000次采样迭代。分别绘制有效性和安全性结局的网络图。通过计算治疗排序概率对干预措施进行排序，较高值表示有效性或安全性表现更好。所有统计检验为双侧，P<0.05视为有统计学意义。

3 Results
3.1 Literature screening results
数据库检索共获得1,443条记录，去除574条重复记录后，剩余869条进行标题和摘要筛选。24篇报告评估合格性，其中6篇在全文审查后被排除，最终纳入18项研究，包括6项随机对照试验（RCT）和12项观察性研究。
3.2 Characteristics of included studies
纳入18项研究（发表时间2004-2024年），多为欧洲/北美和亚洲的多中心研究，部分为单中心队列。所有参与者均为隐源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且影像学证实卵圆孔未闭（PFO）的患者；部分研究专门纳入高风险PFO人群（大分流或房间隔膨出瘤）。干预措施为PFO封堵术（经皮或外科）与药物治疗的比较。在具有特定治疗药物组的研究中，分别提取抗血小板治疗和抗凝治疗；若原始研究仅报告整体药物治疗组且无法提取具体治疗事件数，则归类为混合药物治疗。样本量从约100人到近5,400人不等，随访时间从14个月到超过5年。
3.3 Risk of bias
所有6项随机对照试验（RCT）使用Cochrane偏倚风险2.0工具（RoB 2）评估，大多数试验在结局测量方面显示低风险，但在偏离预期干预和整体判断方面主要为“有一些担忧”。12项观察性研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，均得分≥7分（高质量），其中多项近期研究采用倾向评分匹配或多变量调整以减轻选择偏倚。
3.4 Network meta-analysis results
3.4.1 Network structure and model fit
网络包含四个干预节点：PFO封堵术、抗血小板治疗、抗凝治疗和混合药物治疗。混合药物治疗仅在原始研究报道药物治疗组但无法提取特定抗栓方案事件数时使用。未纳入无PFO封堵组的仅比较抗血小板治疗与抗凝治疗的研究。这些节点形成了有效性和安全性结局的连通网络。随机效应一致性模型与非一致模型之间的偏差信息准则（DIC）差异<5，表明模型拟合良好且支持一致性假设的有效性。
3.4.2 Primary efficacy outcome: recurrent cerebrovascular ischemic events
网络荟萃分析（NMA）纳入18项研究。与抗血小板治疗相比，PFO封堵术与复发性脑血管缺血性事件风险降低相关（RR 0.22，95% CI 0.12–0.41）。与抗凝治疗相比，PFO封堵术风险更低（RR 0.40，95% CI 0.19–0.82）；与混合药物治疗相比，PFO封堵术风险也更低（RR 0.51，95% CI 0.33–0.77）。抗血小板治疗与抗凝治疗相比显示出更高的复发事件风险方向（RR 1.78，95% CI 0.95–3.34），与混合药物治疗相比也更高（RR 2.26，95% CI 1.07–4.73）。总体排序显示PFO封堵术在预防复发方面具有最高的最佳概率，其次为混合药物治疗、抗凝治疗和抗血小板治疗。
3.4.3 Safety outcome: bleeding risk
出血事件的网络荟萃分析（NMA）纳入有可提取出血数据的研究。与抗血小板治疗相比，PFO封堵术显示出较低的出血风险方向（RR 0.49，95% CI 0.20–1.23）。PFO封堵术与抗凝治疗相比出血风险显著降低（RR 0.16，95% CI 0.06–0.42），与混合药物治疗相比方向相似（RR 0.91，95% CI 0.46–1.79）。抗血小板治疗与抗凝治疗相比出血风险更低（RR 0.32，95% CI 0.11–0.89），而混合药物治疗与抗血小板治疗相比出血风险方向更高（RR 1.84，95% CI 0.59–5.73）。总体排序显示PFO封堵术的出血风险最低，其次为混合药物治疗、抗血小板治疗和抗凝治疗。
3.5 Publication bias
漏斗图视觉检查显示大致对称，表明不存在显著的发表偏倚或小研究效应。总体而言，研究结果稳健，无明显系统性偏倚。

4 Discussion
本研究纳入6项随机对照试验和12项观察性研究，通过网络荟萃分析（NMA）评估了隐源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者中PFO封堵术与药物治疗的比较。药物治疗根据原始研究中的治疗信息分类为抗血小板治疗、抗凝治疗或混合药物治疗。整合直接和间接证据，PFO封堵术在减少复发性脑血管缺血性事件方面排名最高，其次为混合药物治疗、抗凝治疗和抗血小板治疗。对于出血结局，PFO封堵术的总体风险最低，而抗凝治疗与相对较高的出血风险相关。模型拟合/一致性指数（偏差信息准则差异<5）支持这些结论的稳健性。
与既往荟萃分析相比，本研究提供了若干额外贡献。纳入随机对照试验和观察性队列，扩大了证据基础，同时保持临床焦点于包含PFO封堵术比较的研究。排除了无PFO封堵组的纯药物比较，有助于使网络与封堵与非封堵策略的临床决策保持一致。仅当在符合条件的有PFO封堵术比较的研究中报告了这些治疗组时，才将药物治疗分类为抗血小板治疗、抗凝治疗或混合药物治疗。在同一四节点框架内评估了复发性脑血管缺血性事件和出血结局，使有效性和安全性特征得以综合考虑。因此，本研究的主要贡献不仅在于更新了PFO封堵术疗效的估计，还在于提供了PFO封堵术与药物治疗之间更透明的比较获益-风险框架。
从机制角度看，PFO封堵术的良好疗效与其解剖学上消除右向左分流从而中断静脉至动脉循环的潜在矛盾栓塞途径的能力一致。抗凝治疗在此背景下具有生物学合理性，但现有ESUS/PFO亚组数据未确立其优于抗血小板治疗的明确临床优势，且任何潜在获益需与出血风险平衡。抗血小板治疗可能适用于特定患者，尤其是当出血风险、禁忌症或患者偏好倾向于更安全的抗栓方案时。在安全性方面，未将新发心房颤动纳入定量合成，因为可用数据不足且报告不一致。这些机制考虑支持研究结果的临床合理性，但本研究的主要贡献仍在于对符合条件的PFO封堵术研究进行更新的比较获益-风险评估。
若干局限性值得关注。首先，部分原始研究未区分大出血与非大出血，限制了合并安全性分析的精确性和临床可解释性。其次，尽管质量评估考虑了观察性研究中的混杂控制（倾向评分/多变量调整），但残留混杂无法完全排除。第三，多项研究仅报告了整体药物治疗组，因此将其编码为混合药物治疗而非人为拆分。第四，研究间在基线特征（年龄、高风险解剖、合并症）、随访时间、装置世代和抗栓剂量策略等方面的差异可能导致未解释的异质性。特别是老年患者的证据仍然有限，且现有封堵数据主要反映经皮而非外科封堵。此外，大多数研究未提供足够详细的事件数据以区分个体抗血小板或抗凝药物。未进行试验序贯分析（TSA），因为其主要用于配对荟萃分析，不适用于当前的网络荟萃分析。为加强确定性，未来研究应包括大型、长期随机对照试验，并在老年人和无高风险解剖特征的患者中进行分层验证；在安全性方面，标准化出血定义和报告，以及协调心律失常监测策略将更好地界定安全谱。方法学上，后续网络荟萃分析应系统检验传递性/一致性假设，并加强分层分析和针对关键效应修饰因素的网络荟萃回归。

5 Conclusion
总体而言，整合最新证据，本研究表明，对于经过适当选择的隐源性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）合并卵圆孔未闭（PFO）的患者，封堵术在预防复发方面提供了最强的证据和最高的排序，且总体出血风险较低。当封堵术不可行或患者与临床医生倾向于非介入策略时，抗栓治疗的选择应根据缺血复发风险、出血风险、患者偏好和临床禁忌症进行个体化。药物治疗节点间的比较应作为次要间接估计而非药物治疗之间优越性的确定性证据。这些发现为优化临床路径和指南更新提供了明确证据，并为以患者为中心的决策提供了更可解释的定量基础。