《Frontiers in Neuroscience》：The olfactory-glymphatic syndrome: linking smell dysfunction, cognitive impairment and sleep disturbances in neuropathological disorders
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嗅觉功能障碍是多种神经病理学障碍（包括阿尔茨海默病和帕金森病）的常见特征，其共同表现通常包括胶质淋巴功能障碍、认知障碍和睡眠紊乱。重要的是，嗅觉丧失常比认知或运动症状提前数年出现，凸显其作为早期临床标志物的潜力。本文综述了在多种神经病理学疾病中可能将嗅觉功能障
嗅觉功能障碍是多种神经病理学障碍（包括阿尔茨海默病和帕金森病）的常见特征，其共同表现通常包括胶质淋巴功能障碍、认知障碍和睡眠紊乱。重要的是，嗅觉丧失常比认知或运动症状提前数年出现，凸显其作为早期临床标志物的潜力。本文综述了在多种神经病理学疾病中可能将嗅觉功能障碍与疾病发展联系起来的机制，并提出了一项基于研究的假说，即这些重叠症状背后存在共同的病因学通路。具体而言，本文探讨了代谢综合征作为可能的上游驱动因素，促进鼻甲血管扩张、破坏鼻淋巴引流，并最终导致嗅觉-胶质淋巴综合征。将胶质淋巴成像或评估与嗅觉测试、认知评估及代谢风险分析（高血压、糖尿病 mellitus、高脂血症和体重指数升高）相结合，可能实现更早的检测，并为神经病理学障碍的预防和新型治疗机会开辟新途径。
**1 引言**
神经病理学疾病构成日益增长的全球健康负担。传统诊断依赖运动或认知症状的出现，但此时往往已发生不可逆的神经元损失。嗅觉功能障碍是多种神经病理学障碍的常见早期表现，在帕金森病（PD）中影响高达90%的患者，在阿尔茨海默病（AD）中约影响85%，且常先于运动及认知症状数年出现。宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT）和Sniffin' Sticks测试是常用的标准化筛查工具。胶质淋巴系统通过脑脊液（CSF）在血管周围间隙和间质空间的对流运动清除代谢副产物和神经毒性蛋白；鼻通路是CSF流出的主要途径，胶质淋巴引流受损可导致嗅觉结构内神经毒性蛋白的局部积聚。DTI-ALPS技术和血管周围间隙（PVS）评估是常用的非侵入性胶质淋巴功能评估方法，但均存在方法学局限性。
**2 伴发嗅觉功能障碍及独特症状群的神经病理学障碍**
**2.1 帕金森病**：约90%的患者存在嗅觉功能障碍，嗅觉减退使PD发病风险增加3.84倍（95% CI 2.12–6.95）。胶质淋巴功能障碍损害α-突触核蛋白清除，MRI显示血管周围间隙扩大及ALPS指数降低。认知障碍常见，80%的患者在10年以上可能发展为痴呆。睡眠障碍包括失眠、睡眠片段化、快速眼动（REM）睡眠行为障碍及日间嗜睡。
**2.2 阿尔茨海默病**：约85%的早期患者存在嗅觉功能障碍，嗅觉识别缺陷先于轻度认知障碍（MCI）和主观认知下降（SCD）数年出现。梅奥诊所衰老研究显示，嗅觉功能最低四分位数组发生遗忘性MCI的风险比为2.18（95% CI: 1.36–3.51），进展为AD痴呆的风险比为5.20（95% CI: 1.90–14.20）。胶质淋巴功能障碍通过损害β-淀粉样蛋白和tau蛋白清除参与AD发病。认知障碍表现为记忆、思维和推理能力的进行性下降。睡眠障碍表现为睡眠片段化、夜间游荡、日间嗜睡及"日落综合征"。
**2.3 额颞叶痴呆**：高达96%的患者存在嗅觉功能障碍，以气味识别障碍为特征。胶质淋巴清除功能降低，尤其在前脑和中脑区域，与行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）的神经退行性变和症状恶化相关。认知障碍主要涉及执行功能、计划和语言，早期记忆和视空间功能相对保留。33%–76%的患者存在睡眠障碍，且可能早于AD出现。
**3 伴有相同症状群的其他神经病理学障碍**
**3.1 创伤性脑损伤**：20%–68%的患者出现嗅觉功能障碍。动物模型中脑脊液-间质液（CSF–ISF）交换减少约60%，导致β-淀粉样蛋白和p-tau积聚，加剧神经炎症和长期神经退行性变。认知缺陷涉及注意、记忆和执行功能。30%–70%的患者存在睡眠障碍。
**3.2 特发性颅内高压**：高达57%的患者符合嗅觉减退标准，且随颅内压降低而可逆。胶质淋巴功能障碍被认为是其病理生理学的关键因素。认知障碍表现为多领域损害，常被描述为"脑雾"。64%的患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。
**4 精神疾病**
**4.1 精神分裂症**：高达80%的患者存在嗅觉功能障碍，尤其在气味识别和辨别方面。DTI-ALPS指数降低提示胶质淋巴功能障碍。认知障碍影响约98%的患者。睡眠障碍影响高达80%的患者。
**4.2 双相障碍**：50%–80%的患者存在嗅觉功能障碍，急性躁狂期对正性气味的识别损害尤为显著。胶质淋巴功能障碍与睡眠紊乱及β-淀粉样蛋白积聚相关。认知障碍在情绪稳定期（euthymia）仍持续存在。69%–99%的患者在躁狂期睡眠减少。
**4.3 抑郁症**：20%–50%的患者存在嗅觉功能障碍。一项包含11项研究的荟萃分析显示，重度抑郁障碍（MDD）患者DTI-ALPS指数显著降低。认知障碍涉及记忆、注意和处理速度。睡眠障碍包括失眠或嗜睡、首个REM期延长、慢波睡眠（SWS）减少及睡眠连续性紊乱。
**5 神经发育障碍**
**自闭症谱系障碍（ASD）**：超过50%的个体存在嗅觉敏感性异常或功能障碍，表现为感觉处理异常（高或低反应性）和辨别障碍。ASD患者血管周围间隙负担增加且DTI-ALPS指数降低。睡眠障碍影响高达80%的个体。
**6 神经病理学疾病发展的其他机制**
文献中常引用的五种核心机制包括神经炎症、血管功能障碍、线粒体功能障碍、血脑屏障（BBB）破坏和蛋白质聚集。这些机制在一个自我延续的致病循环中深度互联，某一通路的破坏会加速其他通路的失效。
**7 嗅觉功能障碍的已知病理生理机制**
**7.1 蛋白质聚集与神经病理学**：嗅觉结构中疾病特异性错误折叠蛋白的沉积是嗅觉功能障碍的神经病理学基础。一项536例尸检队列显示，嗅球中过度磷酸化tau、β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白病理的严重程度与Braak分期显著相关。AD患者尸检嗅球显示嗅小球严重结构改变、突触功能障碍和微胶质细胞增生。
**7.2 神经递质系统破坏**：胆碱能、血清素能和去甲肾上腺素能系统损害导致嗅觉功能障碍。AD小鼠模型中，蓝斑去甲肾上腺素能轴突的早期丢失先于β-淀粉样蛋白斑块出现，且已通过人类早期AD尸检嗅球样本证实。立体学研究发现AD、PD和额颞叶痴呆患者嗅球中多巴胺能球周神经元数量增加，可能为代偿机制。
**7.3 神经环路改变**：嗅觉功能障碍反映嗅觉通路多个层面的异常，包括嗅上皮、嗅球和嗅束、初级嗅觉皮层及次级靶区。功能神经影像学显示PD相关嗅觉减退患者灰质区域（背外侧前额叶皮层、前内嗅皮层、额眶皮层）与白质束之间连接异常。
**8 导致嗅觉功能障碍的拟议病理生理学条件**
**8.1 载体假说**：嗅神经通过筛板与外界环境直接相通，病原体可能经嗅上皮和嗅球侵入，沿神经元通路传播至内嗅皮层并扩散至其他脑区，这种解剖学脆弱性可能促进病理蛋白在全脑的传播。
**8.2 补充机制**：区域特异性分子谱、细胞类型脆弱性（如内嗅皮层具有最高的聚集倾向性4R tau和tau激酶表达）、高神经元活动及连接驱动的朊病毒样播种等机制共同解释嗅觉区域的选择性易感性。
**9 嗅觉功能障碍可能源于鼻甲血管扩张**
作者提出，代谢综合征状态（高血压、糖尿病、肥胖）导致副交感神经激活增加，引起鼻甲血管扩张和血液淤积，进而导致脑膜淋巴管阻塞和胶质淋巴梗阻，损害大脑废物清除系统，加速神经毒性蛋白积聚，促进认知障碍和痴呆风险增加。
**10 代谢综合征作为嗅觉受损神经病理学障碍的起始事件**
作者提出代谢综合征引发葡萄糖调节异常和副交感神经活动增加，导致鼻甲淋巴管阻塞和胶质淋巴功能障碍，最终发展为神经病理学疾病。
**11 各种神经病理学障碍中代谢综合征风险增加**
PD风险增加24%–40%；AD中脑胰岛素抵抗（"3型糖尿病"）促进β-淀粉样蛋白积聚；额颞叶痴呆与葡萄糖代谢失调及饮食改变（暴食、糖渴望）相关；创伤性脑损伤触发系统性代谢综合征；特发性颅内高压被认为是代谢性疾病，与肥胖、胰岛素抵抗及多囊卵巢综合征（PCOS）相关；精神分裂症患者代谢综合征患病率高2-3倍；双相障碍患病率为32.7%；抑郁症与代谢综合征双向关联（合并相对风险约1.29–1.52）；ASD个体的代谢综合征风险显著升高。
**12 临床应用与诊断价值**
**12.1 嗅觉测试方法**：UPSIT、简短嗅觉识别测试（B-SIT）和Sniffin' Sticks测试简单、非侵入性且经济。嗅觉功能磁共振成像（fMRI）提供相对客观的评估。
**12.2 诊断性能**：荟萃分析显示嗅觉测试对AD诊断的合并敏感性为0.79（95% CI: 0.71–0.85），特异性为0.78（95% CI: 0.69–0.84），曲线下面积为0.85；对MCI分别为0.67、0.79和0.81。主观嗅觉评估与客观测试结果相关性弱。
**12.3 风险分层与筛查**：嗅觉测试可用于前驱期人群的风险分层，与REM睡眠行为障碍和运动迟缓等前驱特征相关，且与AD血浆生物标志物（磷酸化tau-181、胶质纤维酸性蛋白、神经丝轻链）相关。
**12.4 局限性与未来方向**：嗅觉功能障碍非特异性，可由正常衰老、鼻窦疾病和头部创伤引起，需结合其他生物标志物提高诊断特异性。
**13 嗅觉-胶质淋巴综合征的未来验证策略**
建议聚焦鼻甲进行验证，可采用闪烁扫描鼻血池成像评估鼻甲血液淤积、MRI或CT评估鼻甲肥大、声学鼻反射测量法测量鼻气道横截面积，以及纵向研究连接鼻甲肥大与淋巴/胶质淋巴阻塞及认知障碍的时序关系。
**14 针对嗅觉和胶质淋巴功能障碍的治疗可能性**
包括靶向血管内皮生长因子C的药理学干预、光生物调节、高强度间歇训练（可诱导星形胶质细胞变化并增加CSF清除）、淋巴静脉吻合术（通过增加胶质淋巴功能治疗AD）、嗅觉训练（可改善总体认知、言语流畅性和言语学习/记忆）以及增加脑血流量（CBF）的策略。NeuroEPO plus（NeuralCIM?）（一种非造血型促红细胞生成素制剂）可改善认知评分。作者还提出靶向减少代谢综合征患者鼻甲血管扩张的治疗策略。
**15 结论**
嗅觉功能障碍是神经病理学障碍的普遍、早期且具有机制信息价值的临床表现。标准化嗅觉测试为筛查高危人群和增强早期诊断提供了实用方法。作者提出代谢综合征作为触发事件，通过副交感神经激活→鼻甲血管扩张→鼻甲淋巴管阻塞→胶质淋巴功能障碍的级联反应导致神经病理学疾病。独特症状群（胶质淋巴功能障碍、认知障碍、睡眠紊乱和嗅觉功能障碍）在多种神经病理学障碍中的频繁共现提示存在共同的生理病因，值得进一步研究以促进新型治疗方法的发展。
