慢性腰痛伴腰椎间盘突出症中异常脑功能网络拓扑的转录组学特征

《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Transcriptional signatures of aberrant brain functional network topology in chronic low back pain with lumbar disc herniation

　　

目的：继发于腰椎间盘突出症（LDH）的慢性腰痛（CLBP）的中央病理生理学仍知之甚少，特别是宏观脑网络功能障碍与其微观生物学基础之间的联系。本研究旨在通过整合静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）、图论和影像转录组学来弥合这一关键空白。方法：研究人员从62名LDH相关CLBP患者和67名匹配的健康对照（HC）中获取静息态fMRI数据。通过计算90个解剖区域之间的功能连接（FC），为每个参与者构建全脑功能网络。采用图论分析得出全局和节点拓扑指标。识别组间差异并与临床变量相关。关键的是，研究人员将这些神经影像表型与艾伦人脑图谱（AHBA）进行空间映射，以揭示潜在的空间分子易损性。结果：在连接水平上，LDH相关CLBP患者在感觉运动网络、腹侧注意网络和默认模式网络中表现出广泛的低连接性。进一步的拓扑分析揭示了扣带回中枢纽功能的深刻局灶性退化，其特征为节点度、效率和介数中心性显著降低（p<0.001），同时右侧辅助运动区的节点效率下降，而全局网络架构得以保留。关键的是，扣带回枢纽拓扑的这些缺陷与疼痛强度显著相关。影像转录组学将这局灶性拓扑失败与富集于神经炎症和突触可塑性通路的基因联系起来。结论：这些发现揭示了LDH相关CLBP中多层面的功能网络改变，将局灶性枢纽失败与与神经炎症和突触重塑相关的潜在空间分子易损性联系起来。

**论文解读：慢性腰痛伴腰椎间盘突出症中异常脑功能网络拓扑的转录组学特征**

**研究背景、问题及意义**
慢性腰痛（CLBP）是全球致残的主要原因之一，预计到2050年其社会经济负担将持续增加。腰椎间盘突出症（LDH）是CLBP的常见病因，具有发病率上升和年轻化趋势。尽管传统治疗如药物或外周手术干预效果有限，但当前研究逐渐从局部组织损伤转向中枢神经系统（CNS），采用生物-心理-社会模型解释慢性疼痛的持续。中枢敏化、下行疼痛调节改变和适应不良的神经可塑性被认为是急性疼痛向慢性转变的关键因素。然而，宏观脑网络功能障碍与微观分子机制之间的联系仍不明确。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）结合图论分析可定量评估全脑网络拓扑性质，但单独的网络拓扑分析无法揭示其生物学基础。影像转录组学通过整合神经影像与空间基因表达数据，可提供数据驱动的分子机制假设。因此，本研究旨在整合先进网络神经科学和影像转录组学，从多尺度揭示LDH相关CLBP患者的脑网络功能障碍及其潜在转录组学特征。该研究发表在《Frontiers in Molecular Neuroscience》。

**主要技术方法**
研究人员从南通大学附属第六医院招募62名LDH相关CLBP患者和67名年龄、性别匹配的健康对照（HC），进行横断面研究。采用3.0T GE MRI采集rs-fMRI数据，通过RESTplus预处理，使用自动解剖标记（AAL-90）图谱定义90个脑区节点，计算皮尔逊相关系数构建功能连接矩阵。利用GRETNA工具箱进行图论分析，计算全局指标（聚类系数、特征路径长度、小世界性等）和节点指标（度、效率、介数中心性）。基因表达数据来自艾伦人脑图谱（AHBA）中6位死后供体的左半球45个脑区，经abagen处理得到15,634个基因的表达矩阵。通过偏最小二乘（PLS）回归将节点拓扑差异的t统计图与基因表达矩阵进行空间关联，并通过空间置换检验（5,000次）和Metascape进行基因集富集分析（GO和KEGG通路）。

**研究结果**
**1. 组间功能连接差异**
全脑分析显示，与HC相比，CLBP患者在感觉运动网络（SMN）、腹侧注意网络（VAN）、默认模式网络（DMN）和视觉网络（VIS）内及之间表现出广泛的功能连接降低（p<0.05，Bonferroni校正）。具体表现为SMN关键节点（双侧辅助运动区SMA、左侧中央旁小叶PCL）与VAN核心枢纽（双侧脑岛INS、颞上回STG、赫氏回HES）连接减弱；VAN与DMN之间信息交换受损，如双侧前扣带回ACG、脑岛INS与DMN区域（双侧背侧扣带回DCG、楔前叶PCUN、颞极上回TPOsup）连接降低；DMN内部及跨模态通路也出现低连接性（如梭状回FFG与VAN、SMN节点连接减弱）。

**2. 全局网络指标组间差异**
全局拓扑属性分析未发现CLBP组与HC组在聚类系数（Cp）、特征路径长度（Lp）、归一化聚类系数（γ）、归一化特征路径长度（λ）、小世界性（σ）、全局效率（Eg）和局部效率（Eloc）上存在显著差异（FDR校正，所有p>0.05）。两组均显示典型的小世界拓扑（σ>1）。

**3. 节点网络指标组间差异**
与HC相比，CLBP患者表现出显著且广泛的节点拓扑性质改变（p<0.001，Bonferroni校正）。具体为：双侧前扣带回（ACG）的介数中心性、度中心性和节点效率显著降低；左侧背侧扣带回（DCG.L）的介数中心性显著降低；右侧辅助运动区（SMA.R）的节点效率显著降低。

**4. 节点拓扑与临床变量的相关性**
在控制年龄、性别及焦虑（SAS）和抑郁（SDS）评分后，偏相关分析显示：右侧ACG的介数中心性与视觉模拟量表（VAS）评分呈显著负相关（p<0.001，r=?0.466）；左侧ACG的度中心性与VAS评分呈显著负相关（p=0.001，r=?0.420）。其他节点指标与临床变量无显著相关。

**5. 基因集富集分析**
空间关联分析显示，与节点拓扑改变相关的基因表达模式富集于两大核心生物学主题：神经炎症和突触可塑性。具体包括趋化因子信号通路、JAK-STAT信号通路、NF-κB信号通路、白细胞跨内皮迁移等免疫相关通路，以及突触后细胞组分、蛋白激酶活性、MAPK信号通路等突触功能相关通路。

**总结与讨论**
本研究综合rs-fMRI和影像转录组学，揭示了LDH相关CLBP患者多层面的脑网络异常。全局拓扑保留但节点枢纽功能严重退化，主要体现在扣带回（ACG和DCG）和右侧辅助运动区（SMA.R），且扣带回枢纽退化与疼痛强度显著相关。这种枢纽退化反映了长期伤害性输入导致的网络失代偿和功能耗竭。影像转录组学将宏观拓扑改变与神经炎症和突触可塑性通路的空间基因表达模式联系起来，提示高表达免疫相关基因的脑区在慢性疼痛背景下可能更易出现功能退化。但需注意，AHBA数据来自健康供体，研究结果仅反映空间转录易损性，而非患者脑内实时基因表达改变。

**研究结论**
总之，本研究阐明了LDH继发性CLBP的中央神经病理学，在拓扑和连接水平上识别出显著破坏。研究结果强调了一种特定的中枢机制，即扣带回枢纽特性的退化与临床严重程度相关，同时关键大规模网络之间出现广泛的功能低连接性。关键的是，通过整合影像转录组学，研究人员揭示了与这种中枢网络重组相关的潜在空间转录易损性，将其与持续神经炎症和适应不良突触可塑性的生物学级联联系起来。这一综合分析将宏观网络功能障碍与潜在分子机制相连接，强调了CNS适应不良在LDH诱导疼痛中的关键作用，有望为未来机制研究和新型治疗策略提供信息。