OSCAR-IB质量控制和手动分割对多发性硬化视网膜萎缩率的影响

《Frontiers in Neurology》：The impact of OSCAR-IB quality control and manual segmentation on retinal atrophy rates in multiple sclerosis

　　

摘要
引言：内层视网膜变薄，特别是由光学相干断层扫描（OCT）测量的视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和神经节细胞-内丛状层（GCIPL），是多发性硬化中神经轴索损伤的既定替代生物标志物；然而，预处理策略对纵向视网膜变化估计的影响尚不清楚。研究人员调查了OSCAR-IB质量控制和手动分割校正对视网膜层变化率的影响。
方法：纳入了≥2次OCT常规扫描且间隔≥6个月的多发性硬化患者（pwMS）。使用线性混合效应模型，在四种预处理策略下估计了年化pRNFL和GCIPL厚度变化：原始数据、完全OSCAR-IB质量控制后的数据、排除算法标准（分割标准）后的质量控制数据、以及手动分割校正后的数据。使用残差方差和随机斜率方差评估纵向稳定性。
结果：共纳入173例pwMS（平均年龄34.6岁[8.5]，72.3%为女性）。原始数据中的平均年化pRNFL和GCIPL厚度变化分别为-0.29%/年（0.29）和0.14%/年（0.37）。与原始数据相比，应用OSCAR-IB质量控制与pRNFL（1.50 vs. 1.73）和GCIPL（0.65 vs. 0.78）的较低残差方差相关。手动分割校正未改善任一视网膜层的纵向稳定性。
结论：OSCAR-IB质量控制与MS中pRNFL和GCIPL变化估计的纵向一致性改善相关。相比之下，手动分割校正未在基于排除的质量控制之外带来额外益处，提示在可行性和可扩展性至关重要的常规临床或大规模研究环境中，其附加值有限。

多发性硬化（MS）是一种以局灶性炎性脱髓鞘事件和缓慢进展的弥漫性神经轴索变性过程共存为特征的疾病，该过程可能在病程早期开始，尽管初期常保持临床静止，但最终导致不可逆的残疾和长期不良预后。因此，能够捕捉细微、纵向神经退行性变化的敏感生物标志物已成为MS患者（pwMS）疾病监测的核心。在此背景下，光学相干断层扫描（OCT）作为一种非侵入性、高分辨率成像技术，可实现内层视网膜厚度的体内量化，提供中枢神经系统神经轴索变性的直接且生物学相关的窗口。在OCT参数中，视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和黄斑神经节细胞-内丛状层（GCIPL）的变薄是MS中与躯体残疾、认知障碍和疾病进展相关的既定生物标志物。然而，MS中内层视网膜变薄在数量上很小，常接近OCT测量精度的技术极限，使其易受采集相关伪影、分割不准确和操作者相关因素引入的变异性的影响。这些局限性在纵向分析中尤为突出，即使是微小的系统性误差也可能偏倚变化估计并损害其临床可解释性。为减轻此类变异性来源，OSCAR-IB质量控制框架已被广泛采用以标准化OCT采集并提高测量可靠性。然而，在实践中，OSCAR-IB标准通常作为二元纳入标准应用，扫描被分类为通过或未通过质量控制。尽管OSCAR-IB质量控制已知可改善横断面视网膜厚度测量的重测信度，但其对pRNFL和GCIPL变化率纵向估计的影响仍未知。这种不确定性具有临床相关性，因为严格的基于排除的方法可能在常规实践中大幅减少数据可用性，而事后人工校正算法相关分割错误会增加工作量并引入潜在主观性。针对这一背景，基于排除与基于校正的预处理策略如何影响MS中纵向视网膜变化率仍不清楚。因此，本研究的目的是系统评估OSCAR-IB质量控制和手动分割校正对源自pwMS常规OCT扫描的视网膜变化率的影响。研究人员假设OSCAR-IB质量控制将改善视网膜变化估计的纵向稳定性，而针对性手动分割校正可能在基于排除的质量控制之外提供额外益处。通过直接比较这些预处理方法，研究人员旨在为OCT在临床常规和纵向MS研究中的优化使用提供循证指导。该研究发表在《Frontiers in Neurology》。

研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法包括：1）回顾性纵向队列设计，样本来自维也纳医科大学（Medical University of Vienna）神经内科和眼科与视光学系的一项前瞻性观察性研究，纳入符合2017年McDonald标准的复发型MS患者，且至少有2次间隔≥6个月的OCT扫描。2）使用单一频域OCT设备（Spectralis OCT，Heidelberg Engineering，德国）进行成像，由神经眼科医生执行，研究人员对MS临床参数设盲。3）根据OSCAR-IB共识标准，由一名经过培训的医生（LS）在经验丰富的评定者（NK）指导下进行系统化质量控制，采用基于规则的方法评估每个扫描。4）使用四种预处理策略提取视网膜层厚度值：原始数据、排除所有未满足OSCAR-IB标准（SNFO）后的数据、排除未满足OSCAR-IB标准但仅因算法分割错误（A标准）失败（SNFO-A）后的数据、以及排除SNFO-A后额外进行手动分割校正（SNFO-A-corr）后的数据。手动分割校正由一名训练有素的评分者（LS）在设盲状态下进行。5）使用线性混合效应模型（限制最大似然法）估计年化pRNFL和GCIPL厚度变化，以残差方差和随机斜率方差评估纵向稳定性。

研究结果如下：
参与者和扫描特征：共纳入173例pwMS（平均年龄34.6岁，72.3%女性）。在909次OCT常规环扫中，405次（44.6%）满足OSCAR-IB标准（SFO），504次（55.4%）未满足（SNFO），其中344次（37.8%）仅因A标准失败（SNFO-A）。在942次OCT常规黄斑扫描中，822次（87.3%）满足OSCAR-IB标准，120次（12.7%）未满足，其中28次（3.0%）仅因A标准失败。该结果通过描述性统计和分布表得出。
OSCAR-IB质量控制失败分布：环扫中A标准失败占45.9%，B标准（光束放置）失败占16.2%；黄斑扫描中A标准失败占4.9%，B标准失败占3.3%。该结果通过表2呈现。
预处理策略对纵向变化率的影响：原始数据中平均年化pRNFL厚度变化为-0.29%/年，GCIPL为0.14%/年。完全OSCAR-IB质量控制后，pRNFL残差方差从1.73降至1.50，GCIPL从0.78降至0.65。对于pRNFL，排除SNFO后随机斜率方差从0.33增至0.45；对于GCIPL，随机斜率方差相似（0.20 vs. 0.22）。手动分割校正（SNFO-A-corr）与SNFO-A相比，pRNFL残差方差相似（1.57 vs. 1.56），随机斜率方差升高（0.71 vs. 0.51）；GCIPL残差方差和随机斜率方差在各QC策略间相当。该结果通过线性混合效应模型和表3得出。
敏感性分析：排除单个OSCAR-IB标准失败扫描以及限制于质量受限数据集的眼内分析，未显著改变整体结果或个别变量的影响。

讨论部分总结：本研究系统评估了OSCAR-IB质量控制和手动分割校正对pwMS中视网膜变化率的影响。应用OSCAR-IB质量控制与pRNFL和GCIPL年化厚度变化的纵向一致性改善相关，两种视网膜层的残差方差均有可比性降低。相比之下，事后手动分割校正未在基于排除的质量控制之外带来额外益处。这些发现表明预处理策略影响纵向MS研究中OCT衍生变化率的可靠性和可解释性。内层视网膜变薄已被越来越多地认为是MS中弥漫性亚临床神经轴索丢失的标志，与脑萎缩、残疾累积和PIRA（进展独立于复发活动）相关。检测此类细微、生物学相关的变化需要区分真实纵向萎缩与技术变异性的能力。OSCAR-IB标准旨在跨中心和设备协调扫描质量评估，从而提高OCT测量在MS研究中的可重复性和可解释性。对于GCIPL，排除质量不合格扫描与残差方差降低相关，表明测量变异性减少。三种QC策略间的残差方差可比，提示纳入或排除与算法相关分割错误的扫描对GCIPL纵向稳定性影响可忽略。GCIPL厚度源自黄斑容积扫描，代表多个空间区域的平均测量，这种空间平均可能减轻孤立、局部采集伪影的影响，但不消除对更广泛扫描质量问题的易感性。对于pRNFL，预处理效果类似，但pRNFL厚度源自单次视乳头周围环扫，使其特别易受扫描偏心、环放置偏差、信号衰减和运动伪影的影响。这种内在脆弱性反映在环扫的OSCAR-IB失败率高于黄斑扫描（55.4% vs. 12.7%），主要由A标准失败驱动。值得注意的是，对于pRNFL，排除低质量扫描后随机斜率方差增加，表明个体斜率模式区分度改善，可能反映测量噪声降低。手动分割校正对两种视网膜层的残差方差影响很小，与先前横断面OCT分析中自动和专家手动分割可重复性相当的研究一致，表明选择性手动校正纵向分析中附加值有限。鉴于其资源密集型性质，手动分割在常规临床实践或大规模多中心研究中不太可能提供足够益处。局限性包括：单中心设计、使用单一OCT平台、高度标准化协议减少了技术变异性；年轻、白种人背景、病程较短的活动性MS人群限制了外推性；GCIPL年化变化为正（增厚），可能低于重测变异性，且黄斑采集参数未完全标准化；OSCAR-IB分类和手动分割校正由单一评分者执行，未正式评估评分者信度。尽管如此，特征明确的队列、标准化采集、基于规则的QC和眼内敏感性分析确保了高内部效度。研究结论：OSCAR-IB质量控制与MS中pRNFL和GCIPL变化估计的纵向一致性改善相关，而手动分割校正未带来额外益处。这些发现支持在纵向OCT研究中使用标准化、基于排除的质量控制策略，有助于MS中可靠且可重复的视网膜变化量化。