中国早期HER2阳性乳腺癌患者接受来那替尼延长辅助治疗的健康相关生活质量纵向评估：一项真实世界前瞻性队列研究

《Frontiers in Oncology》：Longitudinal evaluation of health-related quality of life in Chinese patients with early-stage HER2-positive breast cancer undergoing neratinib extended adjuvant therapy: a real-world prospective cohort study

　　

背景：来那替尼（Neratinib），一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，是早期人类表皮生长因子受体2阳性（HER2⁺）乳腺癌公认的延长辅助治疗。然而，其临床应用常受治疗相关腹泻高发生率的限制。本研究旨在评估健康相关生活质量（HRQoL）的动态变化及来那替尼的耐受性，重点关注剂量递增策略和止泻预防措施，在真实世界中国患者队列中进行。方法：这项单中心前瞻性观察性研究纳入了2022年10月至2024年1月期间完成基于曲妥珠单抗辅助治疗后启动来那替尼治疗的31例诊断I-III期HER2⁺乳腺癌女性患者。患者被分配至非剂量递增组（240 mg/天）或剂量递增组（第1周每日120 mg/160 mg，第2周每日160 mg/200 mg，第3周起每日240 mg）。腹泻管理采用预防性或按需使用洛哌丁胺（Loperamide）。HRQoL通过EQ-5D-5L（健康效用指数和EQ视觉模拟量表[EQ VAS]）和慢性病治疗功能评估-腹泻量表（FACIT-D）问卷在预定时间点进行纵向评估：基线（D1）、D30、D60、D90、D180和D360。腹泻严重程度根据不良事件通用术语标准v5.0（CTCAE v5.0）进行分级。统计分析包括描述性统计和Wilcoxon符号秩检验。结果：患者中位年龄为48岁（范围：37-65岁），58.1%和41.9%分别被归类为病理分期II期和III期。共记录64次腹泻事件（1级，48.4%；2级，50.0%；3级，1.6%），无4级事件或死亡。因腹泻导致的永久停药发生在16.1%的患者中，剂量递增组为23.5%，非剂量递增组为7.1%。HRQoL在治疗早期阶段暂时下降，表现为EQ-5D-5L健康效用指数从基线0.96±0.07降至D30的0.89±0.15（p=0.011），EQ VAS评分从89.94±9.92降至D30的84.16±12.64（p=0.018）。然而，HRQoL从D90起逐步恢复，至D180（EQ-5D-5L效用指数：0.96±0.07；EQ VAS：89.92±7.74）和D360（效用指数：0.97±0.06；EQ VAS：92.84±7.19）时评分超过基线水平。FACIT-D评分显示初期改善（基线：58.81±7.95 vs. D30：66.90±11.39，p=0.002），随后自D180起稳定在基线水平。值得注意的是，完成治疗的患者中未观察到疾病复发或远处转移。结论：来那替尼相关的HRQoL损伤是暂时性的，初期下降主要由腹泻引起，通常在治疗3-6个月内缓解。在实施适当的支持性措施（如洛哌丁胺预防和剂量调整）后，大多数患者在12个月内经历持续的HRQoL恢复甚至改善。

**论文解读：来那替尼延长辅助治疗对早期HER2⁺乳腺癌患者健康相关生活质量的纵向评估**

**研究背景与问题**
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中人类表皮生长因子受体2阳性（HER2⁺）亚型约占15%-20%。对于早期HER2⁺乳腺癌，标准治疗包括化疗联合抗HER2靶向治疗，但未经有效治疗干预时，患者复发和转移风险显著高于HER2阴性患者。既往ExteNET研究证实，来那替尼（Neratinib，一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂）作为延长辅助治疗可显著提高5年无侵袭性疾病生存率至90.2%，但其伴随的3级腹泻发生率高达40%，导致17%的患者因不良事件停药。这一高停药率限制了来那替尼的临床应用。尽管CONTROL试验探索了剂量递增策略（120 mg→160 mg→240 mg）和止泻预防措施，将3级腹泻发生率降至13%，但该试验对患者报告结局（PROs）的评估较为有限，未充分分析健康相关生活质量（HRQoL）的动态变化。因此，本研究旨在通过真实世界观察验证来那替尼剂量递增策略在中国患者中的适用性，同时利用多时间点的纵向PRO评估，系统描述HRQoL的动态演变。该论文发表在《Frontiers in Oncology》。

**主要关键技术方法**
本研究为单中心前瞻性队列研究，样本来源为中山市人民医院（2022年10月至2024年1月），共纳入31例I-III期HER2⁺乳腺癌女性患者。研究采用两类关键评估工具：1）EQ-5D-5L问卷（提供健康效用指数和EQ VAS评分，用于健康经济评价）；2）慢性病治疗功能评估-腹泻量表（FACIT-D，包含FACT-G和腹泻特异性子量表）。腹泻严重程度依据不良事件通用术语标准v5.0（CTCAE v5.0）分级。统计分析采用描述性统计和Wilcoxon符号秩检验，比较基线（D1）与后续时间点（D30、D60、D90、D180、D360）的HRQoL评分差异。

**研究结果**
**3.1 基线特征**：通过描述性统计显示，患者中位年龄48岁（范围37-65岁），58.1%为病理II期，41.9%为III期，无I期或IV期病例。64.5%的患者激素受体阳性（雌激素受体[ER]和/或孕激素受体[PgR]阳性）。所有患者既往均接受过曲妥珠单抗、紫杉类和帕妥珠单抗治疗，58.1%曾接受蒽环类药物。45.2%的患者以来那替尼240 mg/天全剂量启动治疗，54.8%纳入剂量递增组（起始剂量120或160 mg/天）。22.6%的患者在治疗开始时接受了洛哌丁胺预防。

**3.2 疾病预后**：在完成治疗的患者中，未观察到疾病复发或远处转移的证据。

**3.3 腹泻安全性分析**：共记录64次腹泻事件，其中1级占48.4%，2级占50.0%，3级仅1.6%，无4级事件或死亡。因腹泻导致的永久停药率为16.1%（5/31），剂量递增组停药率高于非剂量递增组（23.5% vs. 7.1%）。管理措施包括剂量暂停（29.7%）、剂量降低（10.9%）和停药（29.7%），无需住院。

**3.4 EQ-5D-5L和FACIT-D评分随时间变化**：通过纵向问卷评估，HRQoL在治疗早期（D30-D60）出现暂时下降，随后逐步恢复并超越基线。具体而言，EQ VAS评分从基线89.94±9.92降至D30的84.16±12.64（p=0.018），D60维持低水平，自D90起回升，至D180达89.92±7.74，D360升至92.84±7.19。健康效用指数从基线0.96±0.07降至D30的0.89±0.15（p=0.011），D60仍较低，D90后恢复，D180和D360分别恢复至0.96±0.07和0.97±0.06。FACIT-D评分在D30和D60显著升高（基线58.81±7.95 vs. D30 66.90±11.39，p=0.002），表明初期改善，随后逐渐回落，至D180和D360稳定于基线水平（59.12±7.80和59.12±10.58），呈现“早期改善后稳定”模式。

**讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究证实了剂量递增策略在中国早期HER2⁺乳腺癌患者中的可行性，但剂量递增组停药率较高，可能与真实世界非随机分配中纳入高风险患者有关，而非策略本身耐受性差。HRQoL的早期下降（30-60天）主要由治疗相关腹泻引起，而自D90起的恢复归因于患者对药物的适应、支持性护理（如洛哌丁胺预防）和剂量调整。与ExteNET试验相比，本研究的治疗完成率（80.6%）略高，可能得益于更全面的支持治疗。FACIT-D评分的早期改善可能源于患者对靶向治疗的心理获益。研究局限性包括样本量小（n=31）、单中心设计、未收集腹泻以外的症状、未进行多变量分析等。

**结论（翻译）**：总之，本研究证实来那替尼强化治疗与早期30-60天内HRQoL的暂时性下降相关，主要归因于治疗相关腹泻。随后，HRQoL逐步恢复并在12个月内持续改善。研究结果揭示了一种初期暂时性生活质量恶化、随后稳定并逐步恢复的轨迹。该轨迹通过通用EQ-5D-5L效用指数和癌症特异性FACIT-D量表一致捕获，与来那替尼已知的早期毒性特征（主要由可管理的胃肠道不良事件驱动）相符。这些结果与既往证据一致，但通过提供真实世界辅助治疗环境中的详细患者报告结局扩展了现有知识。此外，标准化量表的使用促进了跨研究比较，从而丰富了当前证据基础。来那替尼在降低复发风险方面的已证实疗效，结合本研究对其长期耐受性的确认，强调了其作为早期HER2⁺乳腺癌患者标准治疗选择的作用。积极的支持性护理措施——包括洛哌丁胺预防和剂量调整——对于减轻不良事件和维持HRQoL至关重要。未来研究应优先识别可预测HRQoL变化的患者特异性因素，以实现个体化治疗策略并优化临床结局。