《Frontiers in Neurology》：Adjuvant neuroprotective therapies for acute ischemic stroke in the reperfusion era: a comparative narrative review of clinical evidence for edaravone, edaravone-dexborneol, and butylphthalide
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再灌注疗法，包括静脉溶栓和血管内治疗（EVT），是急性缺血性卒中（AIS）管理的核心；然而，即使成功再通，缺血再灌注损伤可能限制恢复。本结构化叙述性综述比较了依达拉奉、丁苯酞（NBP）以及固定剂量组合依达拉奉右莰醇（EDB）作为辅助神经保护方法的临床证据、安全
再灌注疗法，包括静脉溶栓和血管内治疗（EVT），是急性缺血性卒中（AIS）管理的核心；然而，即使成功再通，缺血再灌注损伤可能限制恢复。本结构化叙述性综述比较了依达拉奉、丁苯酞（NBP）以及固定剂量组合依达拉奉右莰醇（EDB）作为辅助神经保护方法的临床证据、安全性信号和机制文献。证据基础在人群、背景再灌注治疗、结局时间和地理环境方面存在异质性。在TASTE-2中，EVT前使用EDB与安慰剂相比，90天功能独立率略有增加（55.0% vs. 49.6%，p?=?0.05），无明显安全性信号；部分参与者允许使用桥接阿替普酶。在BAST试验中，接受静脉溶栓和/或EVT的患者中，NBP改善了预先指定的90天功能结局（56.7% vs. 44.0%）。观察性研究和荟萃分析为依达拉奉提供了支持性但非确证性的证据。网络荟萃分析在单个终点生成相对排名，但间接比较和不同的结局网络排除了确定性的药物间选择。机制研究表明存在重叠的抗氧化、抗炎、线粒体和神经血管效应，而非排他性通路调控。生物标志物和影像学方法，包括探索性GFAP和UCH-L1测量，是有前景的研究工具，但尚未被验证可用于AIS的治疗选择。因此，这些药物应被视为进一步循证辅助使用的候选药物；未来需要开展试验以确定可重复的患者选择和治疗时机策略。
1 引言：急性缺血性卒中（AIS）是神经急症，再灌注疗法（静脉溶栓和血管内治疗（EVT））是核心，但缺血再灌注损伤（IRI）可能限制恢复。辅助神经保护策略旨在保护缺血半暗带神经元，依达拉奉、丁苯酞（NBP）和依达拉奉右莰醇（EDB）具有不同药理特性和不断发展的临床证据基础。本综述比较这些药物在再灌注时代的临床疗效和安全性证据，总结重叠机制，考虑特定应用情境，并概述未来神经保护药物开发方向。
2 综述类型、检索策略和证据评估：本文为结构化叙述性综述，在PubMed/MEDLINE、Embase等数据库检索至2026年5月31日，纳入随机对照试验（RCT）、系统综述和荟萃分析、大型观察性队列及机制研究，优先关注接受当代再灌注疗法患者的功能结局、安全性结局或生物标志物分层研究。未进行正式偏倚风险评估，而是根据研究设计、随机化和盲法、样本量、结局相关性等解释证据；RCT提供最直接证据，注册研究易受残留混杂影响，动物和细胞研究为机制性或假设生成性。表1总结了主要临床证据。
3 临床疗效和安全性证据：
3.1 EDB：直接临床证据与局限性：EDB是依达拉奉和右莰醇的固定剂量组合。TASTE-2中，前循环大血管闭塞患者于EVT前随机接受EDB或安慰剂，改良意向治疗分析显示EDB组90天功能独立（mRS 0-2）为55.0% vs. 49.6%（风险比1.11，95% CI 1.00-1.23，p=0.05），支持EDB在EVT人群中的可能辅助作用，但边界性结果和探索性亚组分析需谨慎。TASTE（1165例48h内患者）和TASTE-SL（914例48h内患者，排除EVT）提供额外III期证据，显示EDB在更广泛AIS人群中优于对照，但未针对当代EVT人群设计，结果不应直接外推至围EVT期。后循环回顾性研究（101例）和II期成功再通后试验（200例）未显示统一获益。
3.2 NBP：临床证据与局限性：BAST试验中，1216例接受静脉溶栓和/或EVT的患者随机接受NBP或安慰剂，NBP组90天有利功能结局更常见（56.7% vs. 44.0%，比值比1.70，95% CI 1.35-2.14），未增加严重不良事件，提供重要直接证据，但未确立NBP作为再灌注治疗的通用或首选成分，普遍性、最佳时机和亚组差异需确认。观察性研究显示NBP使用与更好90天结局和更低死亡率相关，但残留混杂和选择偏倚无法排除。与静脉溶栓联合的初步研究探索了阿替普酶加NBP对脑循环和神经恢复的影响，以及早期NBP降低再闭塞风险，但这些发现为初步性。II期EXIT-BT研究评估替奈普酶加NBP在延长时间窗内的早期安全性和神经学发现，其规模和设计无法得出确定性结论。
3.3 依达拉奉：临床证据与局限性：依达拉奉是临床使用的自由基清除剂，但再灌注时代证据异质性高。Fidalgo等荟萃分析显示与更好90天结局和更低死亡率相关，但多数为观察性研究，主要在亚洲人群（尤其日本），异质性高，不能视为当代再灌注人群的确定性疗效证据。日本大型行政数据库研究（EVT治疗患者）显示早期依达拉奉使用与出院时更高功能独立和更低院内死亡率相关，但观察性设计存在残留混杂。静脉溶栓方面，小试验荟萃分析提示依达拉奉加阿替普酶改善短期神经结局和减少颅内出血，日本倾向评分匹配队列发现出院时残疾较低，但这些都是关联性描述，而非临床协同作用证明。
3.4 网络荟萃分析（NMA）：比较排名与局限性：Wang等NMA综合42项RCT（12210例AIS患者）报告个体神经和功能结局的相对排名，但7天和90天结局来自不同试验网络，SUCRA排名不建立统计学显著性优越性或阶段特异性疗效。Dang等贝叶斯NMA评估70项RCT（8152例）中神经保护方案联合静脉溶栓，包括EDB加rt-PA、依达拉奉加rt-PA和NBP加rt-PA，结局主要评估2周，结论依赖间接比较和SUCRA排名。这些NMA有助于假设生成，但不支持药物间优先选择，需直接比较试验。
4 神经保护的不同机制：
4.1 抗氧化和抗炎机制：重叠证据：氧化应激和炎症级联是缺血再灌注损伤重要组分。依达拉奉作为自由基清除剂可减少活性氧和氮物种，影响凋亡和线粒体通路。EDB结合右莰醇可能影响氧化应激、炎症信号和血脑屏障损伤，但这些通路不排他。NBP在实验模型中与减少促炎介质和NF-kB/iNOS、Keap1/Nrf2信号改变相关。动物模型中DL-3-n-丁基苯酞（NBP）联合依达拉奉改变氧化应激、炎症和凋亡标志物，但这些为机制观察，非临床获益证明。
4.2 机制相关通路：重叠证据：EDB相关研究涉及cGAS-STING/STX17/自噬和CXCL13/CXCR5/NF-kB通路。NBP在实验模型中与血管生成信号（Sonic Hedgehog、HIF-1alpha/VEGF/Notch/Dll4）及内皮线粒体稳态和抗氧化反应相关。这些通路层面发现是假设生成性的，可能重叠，不应推断为药物特异性临床疗效。
4.3 多种病理机制干预，包括线粒体功能、自噬和凋亡：线粒体功能障碍、自噬改变和凋亡是缺血再灌注损伤常见特征。NBP在实验模型中抑制线粒体Omi/HtrA2介导的凋亡。依达拉奉研究显示线粒体保护作用，包括减少线粒体氧化应激、稳定膜电位、减少ROS生成、支持ATP产生、抑制通透性转换孔，并减轻线粒体介导的凋亡。自噬在脑缺血中具有上下文依赖性，EDB研究显示恢复STX17介导的自噬流并减少炎症小体激活，而NBP衍生物（XY03-EA）不同。凋亡方面，NBP抑制线粒体Omi/HtrA2凋亡，NBP加依达拉奉改变小鼠凋亡标志物，均为临床前发现。
5 特定临床环境中的应用策略和支持证据：
5.1 精准医学和生物标志物引导的神经保护：未来试验应纳入生物学信息，如再灌注状态、侧
