《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》：Application of Serum CA125, HE4, ROMA, and CPH-I in the Preoperative Differentiation of Ovarian Tumors: A Diagnostic Accuracy Study
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**摘要**
**目的**：本研究旨在比较四种血清生物标志物——糖类抗原125（CA125）、人附睾蛋白4（HE4）、卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA）和哥本哈根指数（CPH-I）——在术前区分良性/交界性与恶性卵巢癌中的诊断准确性，特别关注绝经状态。
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**摘要**
**目的**：本研究旨在比较四种血清生物标志物——糖类抗原125（CA125）、人附睾蛋白4（HE4）、卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA）和哥本哈根指数（CPH-I）——在术前区分良性/交界性与恶性卵巢癌中的诊断准确性，特别关注绝经状态。
**方法**：一项回顾性研究纳入了345例经组织学确诊的卵巢肿瘤患者（187例良性/交界性；158例恶性）。研究人员采用电化学发光免疫分析法检测并报告血清CA125和HE4水平，同时计算ROMA和CPH-I指数。诊断性能分别通过曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异度进行评估。
**结果**：在158例卵巢肿瘤患者（恶性组）中，CPH-I表现出最佳的鉴别能力，AUC最高（0.924），其次为ROMA（0.916）、HE4（0.897）和CA125（0.865）。绝经状态分层分析显示，CPH-I对绝经前女性最优（AUC 0.886），ROMA对绝经后女性最优（AUC 0.928）。ROMA的总体灵敏度最高（84.8%），而CA125的总体特异度最高（94.1%）。在绝经前患者中，HE4表现出极高的特异度（98.6%），而绝经后女性中HE4与CPH-I的特异度相当（均为97.8%）。在联合检测组合中，CA125+HE4+CPH-I的总体准确性最高（AUC 0.925），CA125+HE4+ROMA在绝经后女性中表现最优（AUC 0.930）。
**结论**：与常规生物标志物相比，CPH-I表现出良好的诊断性能。研究结果支持采用基于绝经状态指导的临床算法，即对绝经前女性使用基于CPH-I的联合检测方案，对绝经后女性使用基于ROMA的联合检测方案，以最大限度地提高诊断准确性。
**论文解读：血清CA125、HE4、ROMA和CPH-I在卵巢肿瘤术前鉴别中的诊断准确性研究**
卵巢癌（ovarian cancer, OC）是第三常见但最致命的妇科恶性肿瘤，因其早期症状非特异且不典型，超过75%的患者确诊时已处于晚期（III-IV期），长期生存率低。早期诊断和治疗对预后至关重要，因此亟需可靠的诊断生物标志物。血清肿瘤标志物在卵巢癌术前评估中具有关键作用。糖类抗原125（CA125）是首个经临床验证的卵巢癌生物标志物，但灵敏度有限、特异度较低，其在子宫内膜异位症、盆腔炎性疾病等良性病变中亦可升高。人附睾蛋白4（HE4）近年来被证实为有价值的替代标志物，在早期疾病和绝经前患者中具有更高的灵敏度与特异度，但其他病理状态也可能导致其水平升高。为提高诊断准确性，多变量模型如卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA，结合HE4、CA125和绝经状态）和哥本哈根指数（CPH-I，结合CA125、HE4和年龄）被开发应用。然而，目前关于这些标志物在不同绝经状态下区分良恶性卵巢肿瘤的研究有限。因此，研究人员开展了一项回顾性诊断准确性研究，旨在评估和比较CA125、HE4、ROMA和CPH-I单独及联合使用在区分良性/交界性（benign/borderline）与恶性卵巢肿瘤中的诊断性能，特别关注绝经状态和肿瘤分期。该研究发表在《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》上。
研究人员收集了2024年1月1日至2024年12月31日期间就诊于北京妇产医院（首都医科大学附属）的345例经组织学确诊的卵巢肿瘤患者，其中良性/交界性卵巢肿瘤（OBT）组187例，恶性卵巢肿瘤（OMT）组158例。主要技术方法包括：采用电化学发光免疫分析法（electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA）在Roche Cobas E601分析仪上检测血清CA125和HE4水平；根据已发表的算法计算ROMA和CPH-I指数；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估各标志物单独及联合的诊断效能，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、灵敏度（sensitivity, SEN）、特异度（specificity, SPE）、阳性预测值（positive predictive value, PPV）和阴性预测值（negative predictive value, NPV），并利用Youden指数确定最佳截断值。统计学分析使用SPSS 27.0软件，组间比较采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验。
**3.1 患者一般临床特征**：通过比较OBT组与OMT组的临床资料，发现两组年龄差异显著，OMT组年龄更大（56.04±10.50岁 vs 42.69±14.84岁，p<0.05）；绝经状态分布差异显著，OMT组绝经后女性比例更高（72.2% vs 24.6%，p<0.05）；OMT组中晚期（FIGO III-IV期）占比达69.6%。病理分类显示，OMT组包括原发性上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）132例，其中浆液性癌最常见（59.1%），转移性卵巢癌26例。
**3.2 血清生物标志物水平比较**：通过Mann-Whitney U检验比较两组血清标志物水平，OMT组的CA125、HE4、ROMA和CPH-I水平均显著高于OBT组（均p<0.05）。按绝经状态分层后，在OBT组中，四种标志物在绝经前后均存在显著差异（p<0.05）；而在OMT组中，仅ROMA（p=0.012）和CPH-I（p=0.030）在绝经前后有显著差异，CA125（p=0.447）和HE4（p=0.056）无显著差异。此外，晚期OMT组（FIGO III-IV期）的四种标志物水平均显著高于早期组（I-II期）（均p<0.001）。
**3.3 良恶性肿瘤鉴别的诊断效能**：通过ROC曲线分析，所有单一标志物均表现出显著的鉴别能力（AUC均>0.85）。其中CPH-I的总体AUC最高（0.924），其次为ROMA（0.916）、HE4（0.897）和CA125（0.865）。ROMA的灵敏度最高（84.8%），CA125的特异度最高（94.1%）。按绝经状态分层，CPH-I在绝经前女性中AUC最高（0.886），ROMA在绝经后女性中AUC最高（0.928）。绝经前女性中HE4特异度极高（98.6%），绝经后女性中HE4和CPH-I特异度均为97.8%。联合检测中，CA125+HE4+CPH-I组合的总体AUC最高（0.925），灵敏度达86.7%；CA125+HE4+ROMA在绝经后女性中表现最优（AUC 0.930）。研究还确定了各标志物的最佳截断值，如CA125为87.93 U/mL（绝经前42.17 U/mL，绝经后33.72 U/mL），HE4为67.28 pmol/L（绝经前82.09 pmol/L，绝经后111.90 pmol/L），ROMA为16.42%（绝经前16.26%，绝经后35.40%），CPH-I为4.51%（绝经前3.47%，绝经后18.28%）。这些截断值来自单中心队列，属于探索性结果，需外部验证。
**3.4 肿瘤分期的诊断效能**：通过比较早期（I-II期）与晚期（III-IV期）恶性肿瘤，所有标志物均显示出显著的区分能力（AUC均>0.75）。CPH-I的AUC最高（0.787），其次为ROMA（0.784）、CA125（0.759）和HE4（0.756）。HE4灵敏度最高（86.4%）但特异度最低（56.2%），CPH-I特异度最高（81.2%）但灵敏度较低（69.1%）。联合检测中，CA125+HE4+ROMA组合的灵敏度最高（82.7%，AUC=0.788），CA125+HE4+CPH-I特异度最高（81.2%，AUC=0.786）。
**讨论**：本研究发现CPH-I在总体和绝经前女性中表现出优于传统标志物的诊断性能，而ROMA在绝经后女性中表现最佳。绝经状态对标志物水平有明显影响，尤其在良性肿瘤中，提示在解释结果时需考虑激素状态。联合检测可提高灵敏度，但对特异度和阳性预测值的提升有限。研究局限性包括回顾性单中心设计、最佳截断值可能过拟合、以及纳入非上皮性和转移性恶性肿瘤可能影响结果。
**结论**：在本回顾性队列中，CPH-I表现出良好的总体诊断价值，尤其在绝经前女性中；ROMA在绝经后女性中表现优异。生物标志物组合的性能因绝经状态而异，CA125+HE4+CPH-I对绝
