综述：天然免疫：当前认识与未来展望

《Cellular & Molecular Immunology》：Innate immunity: current understandings and future perspectives

　　

天然免疫构成了人体的第一道防线，部署了进化上保守的机制来检测和应对病原威胁及组织损伤。与适应性免疫系统的特异性和记忆性相比，天然免疫依赖于种系编码的模式识别受体（PRRs）来感知病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs）。本综述概述了主要的PRR家族及其下游信号通路，最终导致细胞因子的产生和炎症小体激活。此外，本综述还探讨了细胞反应的功能整合，并审视了校准天然免疫反应的复杂调控回路，包括转录、转录后、表观遗传和代谢机制。重要的是，研究人员强调了失调的天然免疫如何构成从自身炎症性和自身免疫性疾病到慢性炎症状态和癌症等广泛疾病的基础。关于训练免疫和先天免疫记忆的最新见解进一步重新定义了天然防御的范围，揭示了代谢和表观遗传重塑可以启动先天细胞以增强二次反应。最后，研究人员讨论了调节天然通路的治疗潜力，包括作为疫苗佐剂或抗癌药物的PRR激动剂，以及用于自身免疫和炎症性疾病的PRR抑制剂。通过将当前的机制知识与新兴的治疗策略相结合，本综述强调了天然免疫在健康和疾病中的核心作用，同时指出了未来研究和临床转化的有前景的途径。

天然免疫的核心成分与信号通路

当前对天然免疫信号转导的理解已超越了对受体和下游通路的线性集合的认知。新出现的证据支持一种模块化和系统级的架构，其中不同的PRRs作为空间分离但功能互联的感知模块的核心组件发挥作用。这些模块协同调控三个基本过程：危险感知、信号放大和系统传播。这种模块化组织使宿主能够根据需要快速动员促炎或抗炎反应，以适应不同的环境条件。

**PRR感知的空间区室化**
天然免疫依赖于一个分布式的监视装置，该装置持续监测细胞外空间、内涵体区室和细胞质，以寻找感染或组织损伤的分子特征。PRRs并非作为孤立的受体家族运作，而是作为空间分离的感知模块的组成部分发挥作用。主要的PRR家族包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、C型凝集素受体（CLRs）和AIM2样受体（ALRs）。这些受体定位于细胞膜、内涵体或细胞质，以识别细胞外和细胞内环境中的病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs）。

**信号放大模块**
天然免疫传感器通常遇到有限数量的微生物产物或危险信号，但它们必须触发快速且持久的转录和炎症程序。这主要通过两种方式实现：第一，接头蛋白在受体处组装并集中共享的信号因子，从而将短暂的受体结合转化为激酶模块和转录因子（TFs）的持续激活；第二，炎症小体提供了一条放大途径，将上游感知与炎症性caspase的激活以及IL-1家族细胞因子的成熟联系起来，产生快速而强效的炎症输出。许多天然免疫通路因此依赖于多蛋白复合物的协同组装，这些复合物施加激活阈值并支持信号持续性，同时仍允许多个负调控点来限制过度炎症。

**炎症小体作为放大和效应枢纽**
炎症小体是胞质内的超分子信号组装体，可将感染或细胞损伤的检测转化为快速的炎症输出。其定义特征是组装驱动的放大。这种组织支持两个紧密耦合的效应臂：IL-1β和IL-18等IL-1家族细胞因子的成熟，以及通过gasdermin孔形成引起的细胞焦亡性细胞死亡。在分类方面，炎症小体信号通路可分为经典和非经典途径。经典炎症小体通常由传感器激活启动，招募接头蛋白ASC和pro-caspase-1，导致caspase-1激活、IL-1家族细胞因子成熟和细胞焦亡。非经典炎症小体信号通路的组织方式不同，因为传感器功能嵌入在炎症性caspase自身中。在该途径中，人caspase-4、caspase-5和鼠caspase-11直接响应胞质LPS，触发效应器激活，最终导致gasdermin D裂解和细胞焦亡。

**天然免疫中的系统级传播逻辑**
天然免疫的感知通常是局部的，但其后果必须在空间和时间上进行协调。宿主必须将局部感知转化为跨越上皮、内皮、间质和循环白细胞的协调变化，同时仍保留背景信息。传播通过两个紧密耦合的通讯层来组织：细胞因子和趋化因子，以及补体系统作为一个自主的体液协调器。

**细胞因子介导的组织状态程序**
细胞因子是天然免疫的主要广播信号，因为它们可以在多个细胞谱系和空间尺度上发挥作用。在实践层面，天然免疫细胞因子的广播是作为一套有限的、部分冗余的介质来实现的，这些介质的组合编码了主要的反应模式。例如，早期炎症警报由肿瘤坏死因子（TNF）和IL-1家族细胞因子主导；IL-6在连接局部炎症与急性期反应以及白细胞存活和分化的更广泛变化中起核心作用；I型干扰素（IFNs）在感染和邻近细胞中强制执行IFN刺激基因程序；生长因子如转化生长因子β（TGF-β）则作为限制炎症和塑造修复轨迹的广播信号。

**趋化因子对白细胞募集和定位的引导**
趋化因子是一个专门的细胞因子亚家族，通过七次跨膜G蛋白偶联受体（GPCRs）发出信号，在天然免疫反应和稳态期间指导白细胞的定位。CC趋化因子如CCL2和CCL3主要通过CCR2/CCR5招募单核细胞和巨噬细胞。CXC趋化因子如CXCL8则强效吸引中性粒细胞。

**补体作为体液协调网络**
补体系统是超过30种可溶性和膜相关蛋白组成的复杂网络，作为天然免疫的一线效应子。补体系统通过三条主要途径激活：经典途径、甘露糖结合凝集素途径和替代途径。尽管这些途径的启动机制不同，但它们汇聚于一个共同的末端序列，涉及补体成分C3的激活，并最终形成膜攻击复合物（MAC）。除了其在细胞外空间中的既定作用外，补体也在细胞内运作，这一概念被称为“complosome”。

天然免疫的调控机制

天然免疫的调控主要通过控制上述关键分子成分和信号通路来实现。调控的重点包括转录因子（TFs）的激活与调控、表观遗传机制、mRNA剪接和稳定性，以及代谢重编程对天然免疫反应调节的贡献。

**转录因子的调控**
天然免疫反应关键依赖于多个转录因子家族，包括NF-κB、IRF、AP-1、STAT、HIF和NRF2，以诱导下游免疫相关基因的表达。TFs的激活需要一系列信号级联反应和精确协调的调控机制。例如，在静息状态下，NF-κB二聚体被IκB蛋白隔离在胞质中。TLR或细胞因子受体结合后，IκB激酶（IKKs）磷酸化IκBα，触发其泛素介导的降解，使NF-κB核转位以激活TNF和IL-6等基因。为防止过度或慢性炎症，存在负调控途径。例如，A20去泛素酶移除K63/M1链以熄灭受体近端支架，在体内对于抑制炎症不可或缺。

**表观遗传调控**
天然免疫反应在感知到病原体或危险信号后迅速诱导宿主防御基因程序，其执行受到表观遗传修饰的紧密协调。在天然免疫中，表观遗传机制赋予天然免疫细胞在静息、激活、耐受和训练状态之间快速且可逆切换的能力，从而精细调节宿主防御，同时限制免疫病理。主要的表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白乳酰化。例如，DNA甲基化通常通过阻碍转录因子结合来抑制基因转录；组蛋白甲基化（如H3K4me3为激活标记，H3K27me3为抑制标记）既可促进急性炎症转录，也可参与先天免疫记忆；组蛋白乙酰化（如H3K27ac）可快速将PAMPs等胞外信号转化为转录激活；而组蛋白乳酰化（如H3K18la）已成为先天免疫记忆的基石，它整合了糖酵解通量与染色质重塑。

**mRNA选择性剪接和稳定性**
天然免疫系统依赖快速且精确协调的基因表达程序来响应病原微生物或危险信号，同时避免过度炎症。选择性剪接通过产生具有不同甚至相反功能的蛋白质亚型来拓宽天然免疫蛋白质组。例如，几乎所有TLRs和关键信号中间体都表现出多种剪接变体，这些变体可调节免疫信号。mRNA的稳定性由关键的顺式作用元件决定，如5'端m?G帽结构和3'端poly(A)尾。RNA结合蛋白（RBPs）是解读这些顺式元件以调节mRNA稳定性的关键反式因子。此外，RNA化学修饰如N6-甲基腺苷（m6A）是真核mRNA中最丰富的修饰，通过靶向效应子或抑制性转录本进行降解，从而对天然免疫输出进行双向调控。

**天然免疫中的代谢重编程**
代谢物不仅代表下游结果，更直接参与天然免疫调节。天然免疫细胞在激活后动态地重塑其代谢，这一概念在过去十年中已成为免疫学的前沿领域。例如，糖酵解的诱导是天然免疫激活的一个标志，即使在有氧条件下也会发生，类似于肿瘤中经典的Warburg效应。脂质代谢，包括脂肪酸氧化（FAO）、从头脂肪生成、胆固醇生物合成和生物活性脂质介质的产生，在天然免疫中发挥多方面作用。氨基酸代谢，如谷氨酰胺、精氨酸和色氨酸的分解，是天然免疫调节的另一个关键层面。三羧酸（TCA）循环位于碳水化合物、脂质和氨基酸代谢的交汇点，其动态通量整合了代谢和免疫信号，协调了天然免疫的效应和消退阶段。

天然免疫在健康与疾病中的作用

天然免疫是人类健康和疾病的核心决定因素。它通过维持稳态、参与防御和监视来影响机体。

**天然免疫在健康稳态中的作用**
天然免疫构成免疫系统的主要防御分支，对于维持稳态不可或缺。第一道防线由黏膜和皮肤屏障建立，包括物理屏障（如皮肤和上皮组织）和化学屏障（如防御素、溶菌酶、乳铁蛋白等）。第二道防线涉及可溶性效应物和天然免疫细胞，包括中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、天然淋巴细胞（ILCs）和树突状细胞（DCs）。非专业免疫细胞，如上皮细胞和成纤维细胞，也作为天然免疫的关键哨兵。

**天然免疫作为主要致病效应器**
鉴于其在维持生理完整性中的核心作用，当天然免疫的关键蛋白、通路或细胞效应器被破坏时，它本身就会变得具有致病性。这包括天然免疫过度激活和天然免疫缺陷。例如，TLR7突变可导致系统性红斑狼疮（SLE）样疾病；NLRP3突变导致异常或自发激活炎症小体，引起冷炎素相关周期性综合征（CAPS）；而在天然免疫缺陷中，如CARD9缺陷易导致侵袭性真菌病，IRAK4缺陷则导致对化脓性细菌感染的易感性增加。

**天然免疫作为疾病发病机制的参与者**
除了在疾病启动中的作用外，天然免疫还通过动态和多层机制深刻影响疾病进展。例如，在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，失调的天然免疫驱动肺损伤，涉及识别、放大和组织损伤的恶性循环。在肿瘤微环境中，免疫监视失效，肿瘤细胞通过逃避天然免疫识别、将天然免疫细胞转化为同谋等方式实现免疫逃逸。在动脉粥样硬化中，稳态失衡，失败的有效胞葬作用导致慢性炎症。

新兴的靶向天然免疫的治疗策略

天然免疫对健康和疾病均具有关键影响，因此代表着治疗开发的主要焦点。靶向关键天然免疫蛋白和信号通路的治疗策略包括：靶向模式识别受体（PRRs）的分子，如TLR激动剂/拮抗剂、cGAS-STING通路激动剂/拮抗剂和NLRP3炎症小体抑制剂；靶向细胞因子的分子，如TNF-α抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂和IFN信号调节剂；靶向补体的分子，如补体启动抑制剂、C3和C5抑制剂以及末端效应期拮抗剂；以及靶向天然免疫细胞（如中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞）的分子。