张及其同事在《Immunity》杂志上发表的一项最新研究指出，星形胶质细胞通过一种瓜氨酸化的细胞外信号削弱小胶质细胞对淀粉样β蛋白（Aβ）的防御能力。1该研究揭示了阿尔茨海默病中由蛋白质瓜氨酸化驱动的星形胶质细胞与小胶质细胞之间的新沟通方式，并将肽基精氨酸脱亚胺酶2（PAD2）视为打破这一炎症循环的治疗靶点。

尽管阿尔茨海默病的发病机制已被定义为Aβ沉积、tau过度磷酸化、突触异常以及神经元丢失，但越来越多的证据表明胶质细胞也在疾病进展中起着重要作用。关于神经炎症的一个核心矛盾在于，小胶质细胞既是阿尔茨海默病病理过程的防御者，又是推动其发展的因素。在疾病早期，小胶质细胞能够通过识别并吞噬Aβ来限制其积累。然而，持续暴露于斑块和炎症信号会逐渐削弱这种保护功能，使得小胶质细胞变得高度炎症化，且无法有效清除Aβ。2目前越来越认为星形胶质细胞是推动这一转变的关键角色。在斑块周围，反应性星形胶质细胞与小胶质细胞之间会交换细胞因子、补体因子、脂质介质以及其他信号，从而形成持续的炎症环境。3不过，星形胶质细胞究竟通过何种分子信号促使小胶质细胞放弃清除Aβ的功能而转向炎症状态，目前仍不清楚。

张及其同事发现，五种哺乳动物PAD同工型（PAD1-4和PAD6）之一——PAD2在阿尔茨海默病患者的脑组织中水平升高，且随着疾病进展而进一步上升。更重要的是，PAD2在围绕Aβ斑块的星形胶质细胞中含量尤为丰富。通过基因手段删除星形胶质细胞中的Padi2后，胶质细胞所处的环境会变得不那么炎症化，此时小胶质细胞对Aβ的吞噬能力会增加，同时突触功能和认知缺陷也会得到改善。此外，使用AFM30a药物抑制PAD2的作用，能够在5×FAD小鼠模型中模拟出删除星形胶质细胞Padi2后的保护效果。因此，星形胶质细胞中的PAD2似乎起到了开关作用，决定了与斑块相关的小胶质细胞是保持保护功能还是变成致病因子。

这项研究还表明，星形胶质细胞释放的信号也可能是一种经过翻译后修饰的蛋白质。PAD2能够催化蛋白质的瓜氨酸化反应，将精氨酸残基转化为瓜氨酸，进而改变蛋白质的电荷、结构以及免疫识别特性。1,4张等人确定，与反应性星形胶质细胞相关的中间丝蛋白波形蛋白是PAD2的主要底物。PAD2会在反应性星形胶质细胞中直接作用于波形蛋白的175号和184号残基，使其发生瓜氨酸化，生成名为Cit-Vim175/184的瓜氨酸化波形蛋白，作为一种特定的炎症信号。一旦这种修饰后的蛋白质被释放出来，就会作为有害的胶质细胞信号，促使小胶质细胞产生IL-1β、IL-6和TNF等炎症因子，同时抑制其清除Aβ的能力。在5×FAD小鼠模型中，给予瓜氨酸化波形蛋白会进一步提升小胶质细胞的活性，进而加剧Aβ的沉积。

这项研究还将这种经过修饰的星形胶质细胞信号与由TLR4介导的小胶质细胞受体通路联系了起来。在缺乏TLR4的小鼠中，瓜氨酸化波形蛋白无法引发小胶质细胞的活化或炎症因子的表达。这些发现表明，瓜氨酸化波形蛋白会引导TLR4信号走向炎症方向，进而削弱小胶质细胞清除Aβ的功能。这一点尤为重要，因为TLR4在阿尔茨海默病中具有双重作用：它既可以辅助先天免疫系统的识别和清除功能，但其长期激活又会引发有害的神经炎症。5因此，PAD2–Cit-波形蛋白通路或许可以解释为何TLR4信号会从帮助清除Aβ转变为促进炎症损伤（见图1）。

图1
图1
全尺寸图片

消除PAD2的调控作用以恢复阿尔茨海默病中小胶质细胞的防御功能。在阿尔茨海默病小鼠模型中，围绕淀粉样β（Aβ）斑块的反应性星形胶质细胞会上调PAD2的表达，从而导致波形蛋白发生瓜氨酸化，并将Cit-波形蛋白释放到细胞外。这种Cit-波形蛋白会激活小胶质细胞中的TLR4依赖性炎症信号通路，增加炎症因子的产生，同时抑制小胶质细胞对Aβ的吞噬作用。这种异常的星形胶质细胞与小胶质细胞之间的相互作用会进一步促进Aβ的积累、突触功能障碍以及认知能力下降。在阿尔茨海默病小鼠模型中，删除星形胶质细胞中的Padi2或使用AFM30a抑制PAD2的功能，都可以减少这种瓜氨酸化信号，恢复小胶质细胞清除Aβ的能力，进而缓解阿尔茨海默病的病理表现。该图像由BioRender.com生成。

这项研究提供了有力证据，表明阿尔茨海默病中的胶质细胞间相互作用不仅受细胞因子和受体的调控，还受到与疾病相关的蛋白质修饰的影响——这类修饰会将细胞内的蛋白质转化为细胞外的炎症信号。将PAD2作为可药物干预的上游酶而非下游的炎症产物进行靶向治疗，或许能够在小胶质细胞功能出现异常并形成恶性循环之前，切断星形胶质细胞与小胶质细胞之间的病理性互动。此外，阿尔茨海默病小鼠的血浆和脑脊液中升高的瓜氨酸化波形蛋白水平，也可能成为反映胶质细胞炎症状态的生物标志物。这些发现为理解阿尔茨海默病的发病机制提供了新的视角，具有重要的临床应用价值。未来的研究可以进一步探究Cit-波形蛋白与TLR4之间的直接分子相互作用，以及这种信号是如何使TLR4的功能偏向炎症方向的同时抑制Aβ的吞噬作用的。当然，这项研究也存在一些局限性。首先，虽然波形蛋白似乎是PAD2的主要底物，但其他含量较低的瓜氨酸化蛋白质也可能影响星形胶质细胞的机能或小胶质细胞的活化状态。其次，PAD2–Cit-波形蛋白通路是否在其他神经退行性疾病中也会导致胶质细胞功能异常，还有待进一步研究。尽管如此， newly发现的PAD2–Cit-波形蛋白–TLR4通路仍然为我们提供了一个很好的范例，说明通过解析病态的胶质细胞通讯机制，有望找到治疗阿尔茨海默病的新策略。