摘要
引言：糖尿病视网膜病变（DR）的特征是早期视网膜神经退行性变，同时伴有视网膜微血管的进行性改变，而这些变化会因高血糖引发的氧化应激和炎症而加剧。线粒体功能紊乱会严重导致神经元丢失和血管损伤。18 kDa转运蛋白（TSPO）是一种线粒体外膜蛋白，在活化的视网膜胶质细胞中其表达水平升高，因此有望成为调节神经炎症和氧化应激的目标。本研究在糖尿病视网膜病变的实验模型中评估了TSPO配体PIGA-1138的治疗潜力。方法：在暴露于高糖环境下的661W视网膜细胞以及经链脲佐菌素（STZ，150 mg/kg）诱导的糖尿病C57BL/6J小鼠中测试了PIGA-1138（体外浓度为3 μM；体内给药剂量为10 mg/kg/day，腹腔注射）。在体外检测了细胞的存活率、线粒体功能、氧化应激水平以及Nrf2、HO-1和SOD1蛋白的表达情况。在体内则通过电生理视网膜图谱（ERG）、视力测试以及光学相干断层扫描（OCT），在糖尿病诱导后30天和60天时评估视网膜的功能和形态。结果：在经高糖处理的视网膜细胞中，PIGA-1138显著提高了细胞存活率，减少了细胞凋亡（TUNEL检测，p值≤0.01），维持了线粒体膜电位（MitoRed检测，p值≤0.01），降低了氧化损伤，并提升了Nrf2向细胞核的转移，同时增强了HO-1（p值≤0.05）和SOD1（p值≤0.01）的表达。在糖尿病小鼠中，该药物在60天时保持了ERG反应，减缓了视网膜变薄的情况（p值≤0.01），并且还有助于保持视力。结论：通过PIGA-1138靶向线粒体上的TSPO，可以减轻氧化应激、抑制神经炎症，进而维护视网膜的结构与功能，从而缓解糖尿病视网膜病变的诸多特征。这些研究结果表明TSPO有望成为治疗糖尿病视网膜病变的潜在靶点。
