《International Journal of Molecular Sciences》：Beyond Oligodendroglioma: An Integrated Diagnostic Approach to CNS Tumors with Oligodendroglioma-like Morphology, with a Focus on Morphological Pitfalls, Immunoprofiles, and Molecular Signatures
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具有少突胶质细胞瘤样形态（以圆形细胞核、光学透明细胞质和核周空晕为经典特征）是神经病理学中最常见的模式之一，但也是诊断上最具误导性的模式之一。尽管历史上与少突胶质细胞瘤相关，但该表型现已被认识到存在于广泛的中枢神经系统（CNS）肿瘤性和非肿瘤性病变中，包括成人
具有少突胶质细胞瘤样形态（以圆形细胞核、光学透明细胞质和核周空晕为经典特征）是神经病理学中最常见的模式之一，但也是诊断上最具误导性的模式之一。尽管历史上与少突胶质细胞瘤相关，但该表型现已被认识到存在于广泛的中枢神经系统（CNS）肿瘤性和非肿瘤性病变中，包括成人型弥漫性胶质瘤、室管膜肿瘤、儿童型低级别胶质瘤、胶质神经元和神经细胞肿瘤、转移性透明细胞肿瘤、脱髓鞘疾病和亚急性梗死。2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类整合了一个诊断框架，其中组织学仍然不可或缺，但对于肿瘤分类已不再足够。在此背景下，少突胶质细胞瘤样形态应被解释为一种形态学线索，提示要启动鉴别诊断并指导辅助检查，而非作为最终诊断类别。本综述为具有少突胶质细胞瘤样或透明细胞形态的中枢神经系统肿瘤及肿瘤样病变提供了一种实用的整合方法。研究人员总结了少突胶质细胞瘤的主要诊断模仿者，重点介绍了一线免疫组化组合，并提出了分层分子工作流程，以确定需要进行全基因组DNA甲基化分析的条件。特别强调了临床病理相关性以及应促使重新考虑常规少突胶质细胞瘤诊断的警示信号。
**1. 引言**
过去二十年，中枢神经系统（CNS）肿瘤的分类已从以形态学为中心的系统演变为整合的形态分子框架。组织学仍然是神经病理学不可或缺的第一诊断工具，但对于许多CNS实体，它已不再足以定义肿瘤身份、生物学行为、预后或治疗脆弱性。2021年WHO分类引入了分子标准，其中特定遗传和表观遗传改变是定义多个诊断类别的必要条件。这一概念转变对于显示少突胶质细胞瘤样或透明细胞形态的病变尤为重要。经典的“煎蛋”外观，圆形细胞核和核周空晕，历史上被视为高度提示少突胶质细胞瘤，但现在已知同样可见于弥漫性胶质瘤、室管膜瘤、胶质神经元和神经细胞肿瘤、胚胎性或甲基化定义的实体、转移性肿瘤以及非肿瘤性模仿者（如脱髓鞘病变或亚急性梗死）。潜在的诊断陷阱在于形态可能看似一致，而潜在生物学可能截然不同。在当代实践中，病理学家的任务不仅是识别少突胶质细胞瘤样模式，而是确定产生该模式的生物学实体。形态学作为诊断算法的入口点，应触发按优先级排序的临床放射学关联、免疫组化、靶向分子检测，以及在选定病例中进行全基因组DNA甲基化分析。本综述提出了一种针对具有少突胶质细胞瘤样或透明细胞形态的CNS病变的结构化实用方法，主要目标是提供一种可适应不同分子诊断可及性中心的诊断工作流程。
**2. 少突胶质细胞瘤样形态：一种模式，而非诊断**
少突胶质细胞瘤样形态并不指特定的疾病实体，而是描述一种反复出现的微观表型，特征为相对均匀的圆形细胞、光学透明细胞质、核周空晕，以及在某些病例中出现的纤细毛细血管网。细胞质透明通常反映固定相关的收缩而非谱系特异性特征。因此，同一外观可能出现在胶质、室管膜、神经元、胶质神经元、脑膜、转移性、炎性和缺血性过程中。识别这种趋同性至关重要。真正的少突胶质细胞瘤（IDH突变且1p/19q共缺失）具有独特的预后和治疗敏感性。相比之下，具有小细胞或少突胶质细胞瘤样形态的IDH野生型胶质母细胞瘤、幕上ZFTA融合的室管膜瘤、具有少突胶质细胞瘤样特征和细胞核簇的弥漫性胶质神经元肿瘤、转移性肾细胞癌或肿瘤样脱髓鞘病变均可在低倍镜下进入鉴别诊断。这些实体需要不同的报告语言、临床管理和预后咨询。实际含义是，“少突胶质细胞瘤样”应作为形态学描述符和诊断提示，而不应替代整合分类。
**3. 诊断谱**
**3.1. 成人型弥漫性胶质瘤**
少突胶质细胞瘤（IDH突变且1p/19q共缺失）仍是该表型的原型。典型组织学包括均匀圆形细胞核、透明细胞质、纤细分支“鸡爪样”血管、微囊和钙化。然而，确诊需要同时证明IDH1/2突变和全臂1p/19q共缺失。ATRX表达保留和缺乏强弥漫性p53表达支持该诊断，但不可替代1p/19q共缺失的分子确认。IDH突变型星形细胞瘤可能显示局灶性少突胶质细胞瘤样区域，尤其在高级别肿瘤中。与少突胶质细胞瘤不同，这些肿瘤通常显示ATRX缺失和强弥漫性p53表达，反映ATRX和TP53改变。CDKN2A/B纯合性缺失定义了IDH突变型星形细胞瘤的CNS WHO 4级，即使缺乏经典组织学4级特征。以前称为少突星形细胞瘤的类别已基本消失，因为分子分类显示大多数混合外观肿瘤归入星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤基因型。IDH野生型胶质母细胞瘤在显示小细胞或少突胶质细胞瘤样形态时可能是一种特别危险的模仿者。携带FGFR3::TACC3融合的胶质母细胞瘤可显示少突胶质细胞瘤样形态，具有单形性细胞学、致密生长和有限坏死，从而模仿低级别弥漫性胶质瘤。FGFR3::TACC3与EGFR扩增的互斥性进一步复杂化了鉴别诊断。在这些情况下，CD34的弥漫性免疫组化表达以及某些分子标准（如缺乏IDH1/2突变，以及检测到胶质母细胞瘤的典型分子特征，如TERT启动子突变和/或联合7号染色体获得和10号染色体缺失）可能有助于确立胶质母细胞瘤（IDH野生型）的诊断，并考虑FGFR3::TACC3融合的可能性，即使组织学看似温和。
**3.2. 室管膜肿瘤**
透明细胞形态可能出现在室管膜瘤中，并可能密切模拟少突胶质细胞瘤，尤其在具有ZFTA融合的幕上室管膜瘤中，而在YAP1融合亚组中则较为罕见。具有透明细胞（少突胶质细胞瘤样）形态的室管膜瘤可能显示致密生长、均匀多边形细胞以及仅微弱或缺失的血管周围假菊形团。在具有部分边界性生长模式和血管周围排列伴假菊形团的幕上胶质瘤中，OLIG2阴性以及EMA点状或环状阳性支持室管膜分化。在幕上室管膜瘤中，L1CAM表达和核p65免疫反应性可能支持ZFTA融合，而YAP1融合肿瘤更常见于年轻儿童，通常预后较好。该组说明了一个关键诊断原则：年轻患者中具有少突胶质细胞样细胞的皮质或额叶病变并不自动是少突胶质细胞瘤。当形态、位置或免疫表型不一致时，必须主动排除室管膜分化。
**3.3. 儿童型低级别和胶质神经元肿瘤**
几种儿童型低级别和胶质神经元肿瘤可能具有少突胶质细胞样细胞。这些病变在长期癫痫相关肿瘤中尤其常见，临床表现、皮质位置和放射学边界是重要的诊断线索。尽管毛细胞星形细胞瘤经典地显示双相构型伴Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体，但罕见病例可能显示广泛的少突胶质细胞瘤样形态。在这种情况下，与“真正”少突胶质细胞瘤的区分可能在有限活检样本中具有挑战性，必须基于对额外组织学特征（即边界性生长模式、双相构型伴Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体）的仔细评估，结合免疫组化和分子研究。与少突胶质细胞瘤相反，毛细胞星形细胞瘤的特征是MAPK通路激活，最常见通过KIAA1549::BRAF融合或较少见的BRAF p.V600E突变，而缺乏IDH1/2突变和1p/19q共缺失。胚胎发育不良性神经上皮肿瘤是一种癫痫相关肿瘤，组织学特征为少突胶质细胞样细胞排列在富含黏蛋白的基质中，并伴有漂浮神经元。它缺乏IDH突变，通常ATRX表达保留，且常由FGFR1改变驱动。青年多形性低级别神经上皮肿瘤可能含有散在的少突胶质细胞样细胞、微囊结构、钙化和弥漫性CD34表达，伴有复发性MAPK通路改变，包括FGFR2::CTNNA3融合或BRAF p.V600E突变。血管中心性胶质瘤可能显示少突胶质细胞瘤样区域，但其血管周围结构和分子谱支持独特的诊断。具有少突胶质细胞瘤样特征和细胞核簇的弥漫性胶质神经元肿瘤由独特的DNA甲基化谱定义，特征为胶质神经元分化、细胞核簇、多核细胞存在以及缺乏IDH1/2突变，伴复发性14号染色体单体。弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤可能显示少突胶质细胞样细胞，但软脑膜播散、KIAA1549::BRAF融合、1p缺失以及更具侵袭性分子亚类中的1q获得，以及缺乏IDH1/2突变，是与少突胶质细胞瘤区分的重要诊断标准。黏液样胶质神经元肿瘤是一种低级别肿瘤，显示小圆形神经细胞嵌入黏液样基质中，并由PDGFRA p.K385突变定义，其典型解剖位置（即透明隔或脑室周围区域）是关键诊断标准。玫瑰花结形成胶质神经元肿瘤、乳头状胶质神经元肿瘤和多结节空泡状神经元肿瘤在存在局灶性透明细胞或少突胶质细胞瘤样形态时也可能进入鉴别诊断，但其结构、位置和分子改变通常提供决定性线索。
**3.4. 神经细胞肿瘤**
中枢神经细胞瘤和脑室外神经细胞瘤可能因神经细胞的均匀圆形细胞核和核周空晕而密切类似少突胶质细胞瘤。然而，神经毡岛的存在，以及弥漫性NeuN和突触素表达，缺乏IDH突变和1p/19q共缺失，是区分的关键。小脑脂肪神经细胞瘤是另一种罕见的神经细胞肿瘤，常含有透明或脂质化细胞，并显示双表型神经元和胶质分化。尽管通常惰性，但它有晚期复发潜力，不应被误认为少突胶质细胞瘤。
**3.5. 具有透明细胞形态的其他肿瘤性模仿者**
转移性肾细胞癌和血管母细胞瘤也可能进入透明细胞CNS病变的鉴别诊断。转移性肾细胞癌可能密切模拟原发性透明细胞CNS肿瘤，需要上皮和肾谱系标记物如细胞角蛋白、PAX8和CAIX。血管母细胞瘤结合了基质透明细胞和突出血管网，可能被误认为转移性肾细胞癌或其他透明细胞病变。抑制素α、S100、血管标记物以及临床相关性（包括可能的von Hippel–Lindau病）有助于分类。
**3.6. 非肿瘤性模仿者**
非肿瘤性病变是误诊的最重要来源之一。亚急性梗死、肿瘤样脱髓鞘病变和炎症性病变可能含有富含巨噬细胞的区域、反应性少突胶质细胞增生、空泡化细胞或固定伪影，模拟低级别胶质瘤。开环强化、不完全占位效应、快速放射学演变或符合脱髓鞘或缺血临床背景应引起警惕。CD68和CD163染色可突出富含巨噬细胞的炎性或缺血性病变，防止被误判为肿瘤性透明细胞群。这一点临床上至关重要，因为将非肿瘤性模仿者过度诊断为胶质瘤可能使患者接受不必要的手术、放疗或化疗。
**4. 实用整合诊断工作流程**
实用的诊断方法始于认识到形态学建立的是假设而非结论。诊断序列应从临床和放射学分流到形态学、免疫组化、分层分子检测，必要时进行DNA甲基化分析。本文提出的工作流程强调少突胶质细胞瘤样模式应触发顺序解释而非立即分类。DNA甲基化分析被定位为当常规诊断层仍不一致或不足时的解决问题工具。
**4.1. 临床放射学分流**
年龄和位置通常提供第一个诊断过滤器。与长期癫痫相关的皮质颞叶病变高度提示胶质神经元肿瘤，而非弥漫性成人型胶质瘤。脑室内病变提示中枢神经细胞瘤或室管膜瘤。硬脑膜为基础的透明细胞病变提示脑膜瘤或转移瘤。弥漫性软脑膜过程应提示考虑弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤、感染或炎症性疾病。MRI特征可进一步细化鉴别诊断。T2 FLAIR不匹配在适当背景下支持IDH突变型星形细胞瘤。多结节或“肥皂泡”样皮质病变支持胚胎发育不良性神经上皮肿瘤或相关癫痫相关肿瘤。开环强化可能提示肿瘤样脱髓鞘。显著弥散受限应提示高度细胞性胚胎性肿瘤的可能性。钙化在少突胶质细胞瘤中常见但非特异性。
**4.2. 一线免疫组化**
最小的一线免疫组化组合应根据年龄、部位和形态产生的鉴别诊断进行定制。在大多数成人型弥漫性胶质瘤病例中，IDH1 R132H、ATRX、p53、OLIG2和Ki67是必需的。在具有可能神经元或胶质神经元分化的透明细胞或少突胶质细胞瘤样病变中，突触素、NeuN、MAP2和CD34是有用的补充。如果可能为室管膜瘤，应包括EMA、L1CAM和p65。在怀疑非肿瘤性模仿者时，CD68和CD163可阐明巨噬细胞成分。如果转移瘤或脑膜瘤在鉴别诊断中，应根据背景选择细胞角蛋白、PAX8、CAIX、SSTR2A和EMA。免疫组化不应机械解读。ATRX表达保留仅在适当的分子背景下支持少突胶质细胞瘤，p53过表达提示星形细胞瘤但必须结合形态学和IDH状态考虑。OLIG2阳性并非少突胶质细胞瘤所独有。同样，局灶性神经元标记物表达本身并不确立胶质神经元肿瘤。
**4.3. 分层分子检测**
分子检测应首先回答最具临床相关性的诊断问题。在成人型弥漫性胶质瘤中，首要优先级是确定IDH状态和1p/19q共缺失。如果IDH为野生型，检测胶质母细胞瘤的分子特征（包括TERT启动子突变、EGFR扩增和联合7号染色体获得和10号染色体缺失）变得关键。在儿童型或胶质神经元肿瘤中，MAPK通路改变、FGFR1或FGFR2改变、BRAF融合或突变、PDGFRA p.K385突变以及选定基因融合可能比成人型弥漫性胶质瘤组合更具信息性。对于透明细胞室管膜肿瘤，ZFTA融合评估或经验证的替代标记物（即L1CAM和p65）可能具有诊断关键性。因此，检测选择应遵循诊断问题而非固定通用组合。
**4.4. 何时DNA甲基化分析变得必要**
全基因组DNA甲基化分析通过识别组织学重叠实体间的生物学一致性表观遗传类别，已改变了CNS肿瘤诊断。当形态学、免疫表型、解剖部位和有限分子数据未能汇聚于单一诊断时，它尤其有价值。实际指征包括：不寻常的年龄、非典型位置、不一致的免疫组化、缺乏预期的分子改变、诊断结构有限的小活检、怀疑甲基化定义的实体（如DGONC），以及具有模糊胶质神经元、神经细胞或胚胎性特征的肿瘤。然而，甲基化结果仍应在更广泛的临床病理背景下解读。甲基化类别不是诊断推理的替代，而是整合诊断中的高分辨率层。
**5. 讨论**
**5.1. 为何真正的少突胶质细胞瘤可能被误诊**
少突胶质细胞瘤样形态的主要诊断风险并非语义上的，而是临床上的，因为“真正”的少突胶质细胞瘤（IDH突变且1p/19q共缺失）可能受益于靶向治疗，且通常病程更惰性。少突胶质细胞瘤未被识别和正确诊断的主要原因是缺乏IDH1（R132H）的免疫组化阳性；这结合ATRX表达保留和p53过表达缺失，可能导致误诊为IDH野生型胶质母细胞瘤，尤其在高级别病变中。因此，研究人员强烈建议在具有少突胶质细胞样细胞、ATRX表达保留和缺乏p53过表达的弥漫性胶质瘤中（所有年龄组，尤其是年轻成人），在确立IDH野生型弥漫性胶质瘤诊断之前，进行IDH1/2基因测序。
**5.2. 常规实践中的最小诊断组合**
在常规实践中，合理的最小组合可以防止大多数重大错误。对于成人型弥漫性胶质瘤，IDH1 R132H、ATRX、p53、OLIG2和Ki67应被视为一线标记物，随后根据指示进行IDH测序和1p/19q检测。如果确认IDH野生型状态，应优先进行胶质母细胞瘤定义改变的分子检测。对于儿童、年轻成人或癫痫相关皮质位置的病变，组合应扩展至神经元和胶质神经元标记物，包括突触素、NeuN、MAP2和CD34，随后进行MAPK通路改变的分子评估。对于具有可能室管膜分化的透明细胞病变，EMA、L1CAM和p65是一线实用工具。对于富含巨噬细胞或放射学非典型病变，CD68和CD163是防止误诊的重要保障。最近AOSNP-ADAPTR共识的作者提出了一种资源分层诊断框架，用于成人型弥漫性胶质瘤，以促进在分子检测可及性不同的实验室中实施2021年WHO中枢神经系统分类。建议主张根据可用资源，采用整合组织病理学、免疫组化和靶向分子分析的步骤化方法，强调IDH状态、1p/19q共缺失、CDKN2A/B纯合性缺失以及IDH野生型胶质母细胞瘤分子标记物的核心作用，并在无法获得完整分子谱时促进透明报告。
**5.3. 分子诊断和甲基化分析**
分子诊断应根据诊断概率分层。广泛的分子组合可能理想，但在许多中心既非立即可用也非成本中性。实际替代方案是分阶段方法，其中形态学和免疫组化定义了下一个最具信息性的检测。该策略在资源可变环境中尤为重要。当常规检查仍未解决时，DNA甲基化分析变得越来越重要。其最大优势是将组织学重叠的肿瘤分类为生物学一致性实体，并揭示意外诊断。其局限性在于需要足够组织、适当质量控制和专家临床病理解读。最可靠的诊断出现在甲基化类别、拷贝数谱、组织学和临床背景相互一致时。
**5.4. 实际意义**
本文提出的整合方法支持从描述性形态学向预测性形态分子诊断的转变。在日常实践中，这意味着病理学家应避免在报告层面止步于“少突胶质细胞瘤样肿瘤”，除非病例明确未解决且有待进一步检测。相反，报告应传达诊断确定性水平、关键支持性和不一致性发现，以及达到最终分类所需的具体辅助检查。该方法也适用于多学科讨论。放射科医生可识别反对常规少突胶质细胞瘤的模式；神经外科医生可提供关于取样和病变边界的信息；肿瘤科医生需要整合诊断以选择监测、放疗、化疗或靶向策略。因此，最终诊断产品不是微观标签，而是临床可操作的合成。
**6. 结论**
少突胶质细胞瘤样形态仍是CNS病理学中最可识别的模式之一，但并非少突胶质细胞瘤的同义词。在当前WHO时代，其正确解读需要整合形态学与临床背景、影像学、免疫组化、靶向分子检测，必要时进行DNA甲基化分析。基本的诊断问题不仅仅是病变是否类似于少突胶质细胞瘤，而是哪个生物学实体在模仿它。回答该问题是准确预后分层和精准神经病理学的基础。
