《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Lipid metabolism remodeling the immunological landscape of hepatocellular carcinoma: From mechanisms to therapeutics
编辑推荐：
•由病因驱动的代谢与免疫相互作用已成为解析肝癌发生机制的重要框架。•肿瘤微环境中的脂质代谢紊乱会促进癌细胞逃避免疫攻击并产生对免疫治疗的抵抗性。•HBV蛋白会劫持宿主的脂质合成机制，导致脂滴积累，进而引发T细胞功能耗竭。•MASLD会导致脂质代谢失调和代谢应激，从而形成具有免疫抑
- •
由病因驱动的代谢与免疫相互作用已成为解析肝癌发生机制的重要框架。
- •
肿瘤微环境中的脂质代谢紊乱会促进癌细胞逃避免疫攻击并产生对免疫治疗的抵抗性。
- •
HBV蛋白会劫持宿主的脂质合成机制，导致脂滴积累，进而引发T细胞功能耗竭。
- •
MASLD会导致脂质代谢失调和代谢应激，从而形成具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。
- •
饮食干预以及针对脂质代谢的疗法被视为具有潜力的治疗策略。
引言
肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是第三大癌症相关死亡原因，其中肝细胞癌占原发性肝癌病例的85%以上[1]、[2]。近几十年来，肝细胞癌的发病率和死亡率持续上升，其总体五年生存率低于15%[3]。由病因驱动的代谢与免疫相互作用是研究肝癌发生机制领域的创新性视角之一。肝细胞癌通常起源于慢性炎症性肝病，如病毒性肝炎（尤其是乙型和丙型肝炎感染）、非酒精性脂肪肝病以及酒精性肝病[2]。在亚太地区和非洲，约80%的肝细胞癌病例由持续性HBV感染引起，而在北美，MASLD则是主要的致病因素。由于核苷（酸）类似物疗法无法彻底清除病毒，慢性乙型肝炎仍是肝细胞癌的主要诱因。随着代谢综合征的日益普遍，与MASLD相关的肝细胞癌也逐渐成为全球日益严重的健康问题。免疫检查点阻断疗法或酪氨酸激酶抑制剂，结合抗血管内皮生长因子疗法，已被广泛用作肝细胞癌患者的一线标准治疗方案[4]。然而，这些疗法的长期疗效常常受到获得性药物耐药性和肿瘤异质性的影响[1]。更重要的是，肝细胞癌在早期往往没有症状，导致诊断延迟。因此，进一步阐明其发病机制并探索有效的治疗策略显得极为重要。
代谢重编程，即沃伯格效应，最早由奥托·沃伯格在1924年提出，指的是癌细胞在有氧条件下仍倾向于通过糖酵解而非有氧呼吸来生成ATP[5]。在这些代谢改变中，脂质代谢重编程已成为癌症发生的核心特征之一[6]。在缺氧且营养匮乏的肿瘤微环境中，肝细胞癌细胞会重新调控脂质代谢，以维持自身的快速增殖和侵袭能力[7]。脂质组学的研究表明，多种脂质成分的异常变化会显著推动肝细胞癌的发病与发展[8]。具体而言，活跃的脂质生物合成、脂肪酸摄取增加以及异常的脂解作用，在肝细胞癌的起始和发展过程中起着重要作用[9]。同时，胆固醇和磷脂代谢的异常也会促进肝细胞癌的恶性行为，如增殖、迁移和侵袭[10]。肝细胞癌的肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，包含免疫细胞、癌相关成纤维细胞以及内皮细胞。尽管脂质代谢的改变也会影响CAFs和ECs等间质细胞，但就塑造肿瘤免疫的能力而言，免疫细胞是研究最为深入且功能上最具主导作用的群体。随着空间组学和单细胞测序技术的突破，肝细胞癌中不同免疫细胞亚群及其在肿瘤发生中的作用越来越清晰。根据它们对肿瘤进展的功能影响，肝细胞癌中的肿瘤浸润免疫细胞可分为抗肿瘤亚群和促肿瘤亚群。抗肿瘤免疫细胞包括自然杀伤细胞、树突状细胞以及CD8+ T细胞，而促肿瘤免疫细胞则包括髓源性抑制细胞、调节性T细胞以及M2型肿瘤相关巨噬细胞。值得注意的是，肝细胞癌的肿瘤免疫微环境并非均匀一致，而是会受到其病因的深刻影响。这些由病因决定的免疫细胞组成和功能的差异，可能是HBV相关肝细胞癌与MASLD相关肝细胞癌在免疫治疗效果上存在差异的原因。据此，我们提出一种新观点：由病因决定的脂质代谢重编程是调控这种免疫异质性的关键因素。在本综述中，我们将通过比较HBV相关肝细胞癌和MASLD相关肝细胞癌这两种主要病因，系统阐述由病因驱动的代谢与免疫相互作用。我们认为这一视角有助于更全面地理解肝细胞癌的异质性，并为免疫代谢疗法提供更好的指导。
章节要点
肝细胞中的正常脂质代谢
脂质对肝细胞的正常生理功能至关重要。甘油三酯是肝细胞维持细胞生长和功能所需的主要能量来源之一。甘油三酯可被脂肪甘油三酯脂酶分解为甘油和脂肪酸。甘油随后参与糖代谢，还具有维持水分平衡和保护细胞的作用。脂肪酸则通过β-氧化提供能量，或被转化为不饱和脂肪酸衍生物。
肝细胞癌肿瘤微环境中的脂质代谢重编程格局
越来越多的证据表明，肝细胞癌中的脂质代谢重编程并不遵循通用的代谢模式，而是由不同的致癌因素和代谢限制所决定的、具有病因特异性的适应现象。在本节中，我们将阐述HBV相关肝细胞癌和MASLD相关肝细胞癌中导致脂质代谢重编程的病因驱动因素及潜在机制，随后还会系统分析这些疾病特异性改变如何重塑脂质代谢途径。
重编程后的脂质代谢会引发肿瘤微环境中的免疫失衡
肿瘤微环境是由多种细胞成分构成的复杂生态系统，包括免疫细胞、癌相关成纤维细胞以及内皮细胞。虽然脂质代谢的改变会影响CAFs和ECs等间质细胞，但在塑造肿瘤免疫方面，免疫细胞仍是研究最为充分且功能上最具主导作用的群体。肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞、髓源性抑制细胞、CD8+ T细胞、树突状细胞等均发挥着重要作用。
与肝细胞癌相关的脂质代谢靶向疗法
如前文所述，脂质代谢重编程与肝细胞癌的发病和进展密切相关，因此针对脂质代谢的疗法被认为是一种具有前景的治疗策略。此外，不良的饮食习惯，如过度饮酒以及摄入受黄曲霉素污染的食物，也被认为是肝细胞癌的风险因素。相反，某些特定的营养补充剂则被看作是具有治疗作用的良好策略。在本部分中，我们对相关研究进行了系统性回顾。
结论与未来展望
尽管脂质代谢重编程是HBV相关肝细胞癌和MASLD相关肝细胞癌的共同特征，但这两种类型的肝癌在代谢与免疫相互作用的模式上存在显著差异。尤其是其上游驱动因素及特定的代谢脆弱性，很大程度上取决于病因。HBV通过病毒与宿主的相互作用劫持宿主的脂质稳态，维持细胞内的脂质储备，这不仅有利于病毒的复制，还能支撑癌变信号通路的持续激活。
资金支持
本研究得到了以下机构的资助：中国国家自然科学基金项目编号82525045（L.X.），编号U23A20451（L.X.），编号82573175（W.H.），编号82372917（W.H.），编号82173313（W.H.），以及华中科技大学2023BR038基础研究支持计划（L.X.）。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。
Kaitong Mai|Junqing Jiang|Xianglong Ma|Wenjie Huang|Limin Xia
