智能药物设计：用于疼痛管理中的萘普生凝胶的配方设计、优化及特性分析的先进计算与人工智能辅助方法

《Biomaterials Advances》：Intelligent pharmaceutical design: Advanced computational and AI-assisted approaches for formulation, optimization, and characterization of naproxen gel for pain management

　　•一种ANN-PSO-GA混合智能框架已被成功用于 topical凝胶的设计。•闭环机器学习方法消除了配方优化过程中的经验性试错。•优化后的萘普生凝胶在关键特性方面的预测精度很高（R2＞0.95）。•其药物释放动力学表现出较强的非菲克异常矩阵扩散特征（n=0.61）。•该平台还为整合可持续绿色纳米材料提供了可扩展的方案。

引言
疼痛和炎症性疾病仍是全球范围内重大的医疗挑战，影响着数百万患者，同时还会导致残疾、生活质量下降以及经济负担加重。目前，药物干预是控制疼痛的主要手段，而非甾体抗炎药则是治疗急性和慢性疼痛的首选药物。萘普生作为非甾体抗炎药的丙酸衍生物，因其强大的抗炎和镇痛作用、较长的作用时间以及已知的临床效果而被广泛用于处方治疗[1]。然而，长期口服萘普生往往会导致胃肠道并发症，如黏膜刺激、溃疡和出血，此外不同患者之间的全身生物利用度也存在差异[2]。这些局限性促使人们寻求其他药物递送途径，以在尽可能降低全身暴露和不良反应的同时实现有效的疼痛缓解[3]。局部给药系统，尤其是基于凝胶的制剂，被证明是局部应用非甾体抗炎药的良好选择[4]。局部凝胶具有诸多优势，包括无创给药、起效快、患者依从性好以及作用定位精准。不过，要开发出成功的萘普生凝胶制剂并非易事。角质层是阻碍药物渗透的强大屏障，而萘普生的物理化学特性，如水溶性差以及依赖于pKa值的离子化现象，也为制剂设计带来了额外挑战[4]。此外，凝胶剂、渗透促进剂、表面活性剂、溶剂和pH调节剂等配方成分之间存在着复杂且往往非线性的相互作用，这些相互作用共同决定了产品的黏度、铺展性、药物释放动力学、经皮转运速率以及稳定性等重要特性[5]。要在这些相互矛盾的指标之间找到最佳平衡点，就需要精心设计配方并严格控制相关参数。

传统上，局部制剂的研发依赖经验性的试错法，通常根据以往经验或简单的统计设计，逐个调整配方参数[6]。尽管这类方法已经培育出了许多临床成功的产品，但它们在处理高维配方空间时效率低下、资源消耗大且耗时较长。此外，传统的实验设计往往无法捕捉配方成分之间复杂的非线性相互作用，这可能导致制剂效果不佳，同时也难以深入理解其作用机制。这些缺陷为采用更理性、以数据为驱动的方法提供了可能，这类方法能够系统地探索配方空间，从而加速产品开发进程。近年来，人工智能、机器学习和计算建模技术的进步为药品设计带来了革命性的机遇。机器学习模型可以利用规模较小但结构良好的数据集，识别配方输入与关键质量属性之间的复杂关系[7]。结合优化算法后，这些模型可用于预测配方性能、确定最佳成分范围，进而大幅减少实验工作量。与此同时，计算化学和计算机模拟技术，如分子对接和皮肤渗透模拟，能够为药物与辅料的相互作用以及经皮转运路径提供机制层面的见解，从而在实验性配方设计之前就有针对性地筛选合适的辅料[7]。基于自然和进化机制的优化算法，如粒子群优化法和遗传算法，因其在解决多目标、非线性优化问题方面的优势，越来越受到制药研究的重视[8]。尤其是人工神经网络，在模拟局部制剂的流变行为、药物释放曲线和渗透性能方面表现出良好的预测能力。对于需要同时优化黏度稳定性、铺展性、封闭性、药物释放速率和渗透效率等多重性能指标的凝胶类药物递送系统而言，这类工具尤为实用。尽管取得了这些进展，但在局部非甾体抗炎药制剂的研发中，将基于人工智能的预测建模和计算优化方法与实验验证相结合的应用仍然十分有限。

为了为这一计算模型的预测参数提供依据，本研究在文献中记载的均匀基准条件下，采用了系统的数据库筛选方法。研究在PubMed、Scopus和Google Scholar等数据库中，对2015年至2025年间的同行评审文献进行了系统性检索。检索关键词包括“局部非甾体抗炎药凝胶优化”“人工神经网络在皮肤渗透中的应用”以及“元启发式辅料建模”等。所有研究都需符合实验基准标准，尤其是那些能提供聚合物中和特定参数（pH 5.5–6.5）、细胞扩散相关参数（Franz扩散池中的各变量）以及定量触变参数的研究更为优先。筛选过程基于经过验证的热力学和分子传输模型，这些模型界定了输入特征空间的基本范围，以避免模型学习到偶然的噪声信息。

从临床角度来看，优化这些配方配置能为生物医学应用带来显著益处。传统口服非甾体抗炎药往往会导致各种全身性不良反应，包括黏膜溃疡、心脏毒性以及代谢清除率的不稳定性。而通过计算优化得到的局部凝胶基质则可将活性药物成分限制在目标局部组织内，为传统治疗方法提供了一种高效且高度定制化的替代方案。表1总结了影响产品性能和患者接受度的关键配方变量及其对应的临界质量属性。（见表1）

基于以上考虑，本研究提出了一种集成式的智能药物设计方案，用于萘普生局部凝胶的配方设计、优化及特性分析。该框架将基于机器学习的预测建模、混合优化算法（粒子群优化法、遗传算法和人工神经网络）、分子对接技术以及计算机模拟的皮肤渗透模拟有机结合在一起，形成一个闭环实验验证体系。通过物理化学特性分析、体外扩散试验和稳定性测试获得的实验数据会被不断反馈到机器学习模型中，从而进一步提升预测精度和配方的稳健性[9]。目前，人们在寻找更先进的局部治疗手段时，正逐渐从合成基质转向天然且生物相容性更好的材料，如植物复合物和绿色纳米结构。Aktepe等人（2025年）的研究表明，从农业废弃物中提取的生物合成硒纳米粒子具有很强的细胞毒性和抗菌活性[10]。沉香树的精油对念珠菌具有显著的抗菌作用，而甘草和牛至属植物的根提取物则分别具有抗菌和治疗潜力[11]。虽然这些绿色生物活性物质效果显著，但其在聚合物载体中的复杂相互作用给其在局部药物递送系统中的应用带来了挑战。在本研究中，我们提出了一种闭环混合优化框架，用于模拟和预测天然材料在先进局部递送系统中的相互作用。通过将基于人工智能的分析方法与实验药学相结合，这一策略能够弥补传统配方开发的不足，最终得到具有更高治疗效果、更好流变性能以及更佳稳定性的萘普生凝胶。除了萘普生这一具体案例外，本研究还提供了一种可扩展且可迁移的方法论，用于借助人工智能开展药物配方设计，从而推动局部、经皮及控释类药物产品的智能化、高效化及知识化发展。

局部和经皮凝胶类药物递送系统作为一种替代口服非甾体抗炎药的临床方案，尤其适用于局部疼痛和炎症性疾病的治疗。与全身给药不同，局部给药能够将药物直接作用于炎症部位或其附近，从而在炎症部位形成较高的药物浓度，同时降低全身暴露程度及相关的不良反应。凝胶制剂因其不油腻、易于涂抹、干燥速度快、外观美观且使用舒适等优点，成为局部给药形式中的热门选择。正是由于这些优势，人们纷纷研究将非甾体抗炎药加载到凝胶中，用于治疗肌肉骨骼疼痛、关节炎、软组织损伤以及术后炎症等问题。多项实验和临床研究表明，非甾体抗炎药凝胶所产生的镇痛效果与口服制剂相当，同时还能显著降低胃肠道和心血管系统的毒性，以及长期全身暴露于非甾体抗炎药所带来的风险[12]。不过，非甾体抗炎药局部给药的疗效在很大程度上取决于配方设计，因为药物透过皮肤的过程受到药物本身的物理化学性质、载体特性以及皮肤结构和生化特性的复杂相互作用的影响。萘普生的配方设计尤为困难，因为它的水溶性较低，且其离子化行为依赖于pKa值，这些因素都会直接影响其在皮肤层中的分布和扩散情况。经皮药物转运的主要障碍是角质层，这是皮肤最外层的一层高度有序且富含脂质的结构，能够阻止亲水性和亲脂性分子的渗透。为克服这一屏障，局部凝胶制剂通常会添加渗透促进剂，如酒精、甘醇、脂肪酸和表面活性剂。这些物质通过多种机制发挥作用，比如使脂质流动化、改变蛋白质的构象以及提高药物的溶解度，从而增加药物的渗透率[13]。然而，渗透促进剂的使用必须谨慎控制，因为过高浓度可能会导致皮肤刺激、屏障功能受损或制剂不稳定。除了渗透效率之外，局部凝胶的流变行为也对产品性能和患者接受度起着关键作用。黏度、屈服应力、铺展性以及触变性等参数都会影响药物的涂抹便捷性、在皮肤上的停留时间以及药物分布的均匀性。卡波姆、纤维素衍生物和天然聚合物等凝胶剂被广泛用于调控凝胶的结构和流动特性。不过，聚合物浓度、中和pH值以及与其他配方成分之间的相互作用都可能显著影响凝胶的稳定性、药物释放动力学以及保质期。在局部非甾体抗炎药凝胶的开发过程中，如何在保持足够黏度以确保药物滞留的同时，又确保良好的铺展性以提升患者使用体验，一直是一个亟待解决的难题。为总结局部和经皮非甾体抗炎药凝胶性能的最重要方面，表2汇总了各类配方成分及其对关键质量属性的功能作用或影响。

除了配方组成之外，局部给药和经皮给药的目标也存在差异。局部非甾体抗炎药凝胶旨在将药物主要输送到深层组织（如肌肉和关节），而经皮系统则旨在通过可控的皮肤渗透实现全身性药物输送。实际上，非甾体抗炎药凝胶往往兼具这两种特性，即在局部形成较高浓度，但全身吸收程度较低[14]。这种双重特性要求对配方参数进行精确控制，以便在最小化安全风险的同时实现治疗效果。图1概念性地展示了药物从凝胶涂抹到目标组织的传输路径，突出了各配方成分在调节皮肤渗透和药物释放中的作用。

尽管已有大量关于局部非甾体抗炎药凝胶的研究，但大多数研究仍采用传统的实验方法，很少结合预测建模或计算优化技术。因此，配方开发主要依赖经验，对配方设计空间的探索不够充分，也对配方与皮肤之间的相互作用了解甚少。这些局限性凸显出需要采用智能且以数据为驱动的配方策略，以系统地优化凝胶的组成、流变性能和渗透行为。在这一背景下，人工智能、机器学习和计算建模的结合有望成为解决局部和经皮非甾体抗炎药凝胶开发过程中固有问题的有效途径。将预测分析技术与实验验证相结合，能够助力开发出新一代配方框架，从而实现更优的治疗效果、更高的稳定性以及更好的患者依从性。

随着药品配方复杂性的不断增加，尤其是在局部和经皮凝胶等多组分系统中，人们迫切需要采用先进的优化技术，以应对非线性问题、多目标权衡以及高维搜索空间带来的挑战。在高维配方空间中，选择合适的计算架构对于优化效率至关重要。最近的比较药物设计研究显示，不同的算法各有其操作上的优缺点和结构上的优势[15]。人工神经网络能够揭示隐藏的多变量相关性，捕捉初始聚合物浓度与关键响应动态之间的高度非线性关系[16]。不过，人工神经网络无法自主进行全局搜索，只能作为预测性的替代建模工具[17]。另一方面，像粒子群优化（PSO）和遗传算法（GA）这样的元启发式搜索引擎旨在探索复杂的多维参数空间。近期对算法性能的测试表明，尽管PSO在寻找局部多目标时具有快速的收敛速度且计算开销较低，但在参数矩阵高度不规则的情况下有时会出现过早收敛的问题[18]。而遗传算法则凭借选择、变异和交叉等进化操作具备更好的全局搜索能力，虽然需要更多的迭代次数和计算步骤，但能够避免陷入局部最小值[19]。在这种混合网络中，各个组件被整合在一起，其中人工神经网络作为高精度的预测模型，能够通过统一的PSO-GA优化流程快速得到评估，从而实现最高的预测精度（R^2＞0.95），同时保证算法运行的高效性与稳定性[20]。为凸显不同优化技术在不同配方设计任务中的适用性，表3总结了制药领域中常用的优化算法及其主要特点。从机制层面来看，优化算法在导航配方设计空间方面起着关键作用，如图2所示，该图展示了配方变量、基于人工智能的预测模型以及元启发式优化引擎之间的相互作用。将优化算法引入药品配方设计，意味着从依靠试错的经验主义方法转向基于数据的智能决策方式。通过系统地探索配方设计空间并平衡多种性能指标，元启发式及混合人工智能优化策略有望缩短配方开发周期、提升产品质量，同时加深对配方行为的理解[21]。在开发外用萘普生凝胶时，由于配方成分、流变特性以及皮肤渗透性能之间存在复杂的相互关联，这类优化框架显得尤为重要。因此，本研究采用混合优化算法构建智能药品设计框架，以克服传统配方方法的局限性，进而开发出一种强大且可扩展的配方优化方法，用于优化外用非甾体抗炎药凝胶体系。

材料与智能方法框架
本部分详细描述了用于系统性配方设计、优化及表征用于局部止痛的萘普生基外用凝胶的材料，以及所采用的集成智能方法。该方法框架突破了传统的经验主义配方设计思路，引入了一种以数据为驱动的系统性配方设计范式，将药剂学知识与先进的人工智能技术相结合。

结果与讨论
本研究通过实验观察与计算分析，充分证明了所提出的智能药品设计框架在指导萘普生凝胶配方合理优化方面的有效性。通过结合系统实验与基于数据的建模，该框架能够全面评估配方与性能之间的关系，而这些关系在传统的经验主义研发方法中往往难以体现。

结论
本研究开发并评估了一种用于设计及优化用于局部止痛的萘普生外用凝胶的智能药品设计框架。该框架将质量设计理念与基于人工智能的预测建模、元启发式优化算法、计算化学工具以及实验验证相结合，使得研发方式从传统的试错法转变为更为系统化的方法。

未来工作
尽管本研究已证明了智能辅助框架在萘普生外用凝胶配方优化方面的有效性，但仍有许多值得深入研究的方向。未来的重要工作之一是引入更大规模、更多样化的实验数据集，进一步提升预测模型的稳健性与泛化能力。此外，还可以通过使用其他聚合物或天然材料来拓展配方设计的空间。

CRediT作者贡献说明
Nimra Zahoor：软件、方法论、研究实施、形式分析、概念设计。Adeel Zain：监督、软件、资源提供。Muhammad Ali：初稿撰写、监督、数据整理。Muhammad Kamran：初稿撰写、审稿与编辑。

出版同意声明
无需同意。

伦理审批声明
本研究未涉及任何人类、动物或微生物群体的使用。

资金支持情况
本研究未获得任何资金支持。

利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究成果的已知财务利益或个人关系。

致谢
作者感谢古吉拉特邦切纳布大学的设施支持。

Nimra Zahoor | Adeel Zain | Muhammad Ali | Muhammad Kamran