SARS-CoV-2刺突蛋白导致小鼠持续性疼痛的免疫药理学机制

《Brain, Behavior, and Immunity》：Immunopharmacological mechanisms underlying SARS-CoV-2 spike-induced persistent pain in mice

【字体：大中小】 时间：2026年08月13日 来源：Brain, Behavior, and Immunity 7.5

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　　•刺突蛋白会引发持续性的机械和热敏感反应；•这类反应依赖于TLR4信号通路的激活；•会出现短暂的外周神经炎症，但脊髓神经炎症会持续存在；•吞噬细胞和T细胞会推动持续性的过敏反应；•炎症和疼痛的持续存在需要IFN-γ的参与。引言自2019年末出现以来，SARS-CoV-2感染已被认

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刺突蛋白会引发持续性的机械和热敏感反应；
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这类反应依赖于TLR4信号通路的激活；
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会出现短暂的外周神经炎症，但脊髓神经炎症会持续存在；
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吞噬细胞和T细胞会推动持续性的过敏反应；
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炎症和疼痛的持续存在需要IFN-γ的参与。

引言

自2019年末出现以来，SARS-CoV-2感染已被认为是一种多系统疾病，而不仅仅是呼吸系统疾病。随着时间推移，这种疾病的临床表现愈发复杂，其特点为急性病毒期过后仍存在持续性症状，且涉及多个器官系统——这种情况如今被称为COVID-19后综合征或长新冠。在诸多症状中，疼痛是最常见且影响严重的表现之一。长新冠的疼痛表现具有多样性，通常包括持续的肌肉骨骼疼痛（肌痛和关节痛）、头痛以及胸痛，这些症状常常伴随疲劳、认知功能受损以及呼吸系统症状一同出现（Davis等人，2023年）。早期研究显示，在急性期有15%到20%的患者会出现肌肉骨骼疼痛（Fernandez-de-Las-Penas等人，2021年），而后续的纵向研究则表明，有多达40%的患者在康复后数月内仍会有疼痛感（Ebbesen等人，2024年；Fernandez-de-Las-Penas等人，2023年）。这类疼痛可能是原有疾病加重的结果，也可能是全新疼痛综合征的出现。性别为女性、有既往疼痛史、入院时存在肌痛或头痛以及疾病持续时间较长等因素都与疼痛风险升高相关，这表明SARS-CoV-2可能通过超出急性感染范围的生物机制引发或加剧疼痛感受过程（Fernandez-de-Las-Penas等人，2022a年；Fernandez-de-Las-Penas等人，2022b年；Karaarslan等人，2022年）。不过，长新冠疼痛的生物学机制目前仍大多未被探索清楚。

SARS-CoV-2包含四种主要的结构蛋白——刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白以及核衣壳蛋白，它们构成了病毒入侵、组装和复制所必需的核心结构（Saberiyan等人，2022年）。越来越多的证据拓展了这一传统认知，表明这些结构成分还可以作为病原体相关分子模式，无需依赖病毒复制即可激活先天免疫信号通路和细胞反应（Frank等人，2023年）。实验数据还显示，刺突蛋白会对中枢神经系统产生持久影响。当刺突蛋白进入脑组织后，会通过TLR4信号通路引发小胶质细胞活化、突触丢失以及认知功能受损（Fontes-Dantas等人，2023年），这些表现与COVID-19后的神经系统功能障碍特征高度相似。这些发现凸显出刺突蛋白能够引发持续性的神经免疫改变，为长新冠导致的长期神经系统后遗症提供了合理的机制解释。最近的临床研究显示，在COVID-19急性期就能检测到循环中的S1蛋白和刺突蛋白，这说明刺突蛋白衍生的抗原在呼吸道感染后可以进入血液（Ogata等人，2020年）。此外，有一部分长新冠患者在其感染后长达12个月内血浆中都能检测到刺突蛋白，而更大规模的队列研究则证实，急性COVID-19之后，刺突蛋白、S1蛋白以及核衣壳蛋白在血液中可存活长达14个月（Peluso等人，2024年；Swank等人，2023年）。结合刺突蛋白可作为病原体相关分子模式的证据，这些发现为探究刺突蛋白本身是否足以引发持续的神经免疫反应、进而导致COVID-19后疼痛提供了生物学依据。

基于这一框架，这一新兴研究范式对于理解SARS-CoV-2引发的疼痛机制具有重要意义。越来越多的证据表明，不同的病毒蛋白可以通过多种分子机制作用于疼痛感受通路。例如，包膜蛋白可通过TLR2依赖的信号通路引发明显的热敏感和机械敏感反应（Cui等人，2024年），而核衣壳蛋白则会直接与感觉神经元中的Nav1.7钠通道相互作用，提高这些通道的兴奋性，进而增强疼痛信号的传递（Liu等人，2025a年）。与此同时，也有研究指出刺突蛋白能够激活TLR2和TLR4，促进神经免疫之间的相互作用，进而引发短暂的疼痛敏感反应（Frank等人，2022年；Su等人，2025年）。不过，关于刺突蛋白对感觉功能的影响，不同研究的结果并不一致，另有研究显示暴露于刺突蛋白后并未出现疼痛感受反应，甚至还有镇痛效果（Moutal等人，2021年）。总体而言，这些观察结果表明病毒结构蛋白在调节疼痛信号传导方面发挥着复杂且日益重要的作用。

尽管已有诸多进展，但刺突蛋白在疼痛感受过程中的作用机制仍未被完全阐明。弄清刺突蛋白是否以及如何作用于疼痛通路，有助于深入理解可能导致COVID-19后疼痛的神经免疫过程。在本研究中，我们探讨了外周环境中接触刺突蛋白是否足以在体内引发疼痛感受和炎症反应，并分析了驱动这一现象的外周及中枢免疫过程，旨在找出可能与SARS-CoV-2感染相关的持续性疼痛的神经免疫机制。

章节节选

实验动物

用于实验的8至12周龄的瑞士鼠以及野生型C57BL/6J鼠，均来自巴西里约热内卢联邦大学药学院动物实验室。用于DRG神经元培养的雌性野生型C57BL/6鼠（来自英国Charles River公司），年龄为8至10周，取自伦敦国王学院生物服务动物实验室。针对某些特定实验，我们使用了携带Tlr4基因自发缺失的雌性TLR4缺陷小鼠（C57BL/10ScCr品系，年龄为8至12周）。

SARS-CoV-2刺突蛋白可引发足部炎症及疼痛相关行为

将SARS-CoV-2刺突蛋白注入足底（通过i.pl方式注入）后，会引发强烈的疼痛感受和炎症反应。刺突蛋白会以剂量依赖的方式引发明显的疼痛感受，10微克/只足部的剂量可产生最显著的效果（见图1A；F(3,26)=4.611，P=0.0102）。疼痛感受行为在10分钟内达到峰值，随后会在30分钟内保持较高水平（见图1B；交互作用：F(6,84)=2.911，P=0.0125）。接受10微克刺突蛋白处理的小鼠，30分钟内的总疼痛感受程度显著升高。

讨论

本研究表明，外周环境中接触SARS-CoV-2刺突蛋白就足以通过涉及TLR4及免疫介导信号通路的神经免疫机制，引发长期的感觉功能异常。通过单独研究一种病毒结构蛋白的作用，本研究为判断刺突蛋白本身是否足以独立于病毒复制及其他SARS-CoV-2特征而引发持续的神经免疫反应提供了机制层面的依据。

研究重要性说明

外周环境中接触SARS-CoV-2刺突蛋白会通过依赖TLR4的神经免疫级联反应，牵涉单核吞噬细胞、T细胞以及IFN-γ，从而引发持续的类疼痛状态。

参考文献未标注

Galvin和C, M., (2021年)。

关于手稿准备过程中生成式AI及AI辅助技术的声明

在撰写本论文的过程中，作者们使用了ChatGPT（OpenAI公司，GPT-5.5版本）来协助语言润色和文本编辑。所有内容都经过了作者们的仔细审核、修改与验证，他们对最终版手稿负全部责任。

CRediT作者贡献说明

Bianca de Lima Almeida：写作——审阅与编辑、验证、方法学、实验研究、正式分析、数据整理。Suelen Pereira：写作——审阅与编辑、可视化、验证、方法学、实验研究、正式分析、数据整理。Laura I. Primicheru：写作——审阅与编辑、可视化、验证、方法学、实验研究、正式分析、数据整理。Louise C. Vitorino：写作——审阅与编辑、实验研究。Fernanda C. Goldoni：写作——审阅与

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本研究得到了巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）通过INCT INOVAMED计划（项目编号465430/2014-7）的支持，同时也获得了里约热内卢州卡洛斯·查加斯·菲略研究支持基金会的资助（项目编号分别为E-26/211.469/2021、E-26/200.324/2022、E-26/210.295/2022、E-26/201.319/2022、E-26/202.012/2022、E-26/204.240/2025）。此外，本研究还得到了牛顿国际奖学金校友项目的支持。

引言