SIK2-P300轴通过同时调节乳糖化与乙酰化作用，调控阿尔茨海默病小鼠小胶质细胞的代谢重编程及免疫功能：一种表观遗传学视角

《Brain, Behavior, and Immunity》：SIK2-P300 axis Orchestrates the metabolic reprogramming and Immunological functions in microglia of Alzheimer’s disease mice via a dual modulation of lactylation and Acetylation: An epigenetic Perspective

　　

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  在中年阿尔茨海默病小鼠模型中，小胶质细胞中的SIK2表达水平下降。
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  SIK2的缺失通过P300依赖性的组蛋白乙酰化和乳糖化双重调节机制，改变了小胶质细胞中的葡萄糖与脂质代谢。
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  在5×FAD小鼠模型中，恢复小胶质细胞特异性的SIK2功能或抑制P300活性，可改善阿尔茨海默病相关的病理表现及认知缺陷。

引言

阿尔茨海默病是一种极具破坏性的神经退行性疾病，至今仍给治疗策略带来巨大挑战（Scheltens等人，2021；Knopman等人，2021）。全基因组关联研究显示，大多数与晚发型阿尔茨海默病相关的风险基因——那些参与Aβ清除、脂质代谢以及炎症反应的基因——主要在小胶质细胞中表达，这凸显了小胶质细胞在阿尔茨海默病发病机制中的关键作用（Bellenguez等人，2022；Kunkle等人，2019）。随着疾病进展，小胶质细胞的机能会从保护性状态转变为有害状态，进而引发神经炎症和神经元损伤（Leng和Edison，2021；Mathys等人，2019）。不过这种二分法并未完全体现神经退行性疾病中小胶质细胞状态的复杂性。单细胞转录组学研究发现了多种类型的小胶质细胞亚群，包括与疾病相关的微胶质细胞、干扰素反应型微胶质细胞以及活化反应型微胶质细胞，这说明小胶质细胞可能扮演着多种随环境变化的角色，而非固定不变的职能。因此，探索调控这些状态转换的分子机制，有望为寻找新的治疗靶点提供线索。

在神经生理学中，小胶质细胞的功能与代谢紧密相关。当代谢重编程发生时，小胶质细胞的功能就会出现异常。活化的微胶质细胞会调整自身的代谢途径以支持炎症反应（Baik等人，2019；Minhas等人，2021）。在阿尔茨海默病中，小胶质细胞会从氧化磷酸化转向糖酵解。这种类似瓦尔堡效应的机制虽能快速产生ATP，但也会导致乳酸积累，进而引发慢性炎症（Baik等人，2019；Pan等人，2022；Bernier等人，2020）。与此同时，脂质代谢也会受到严重影响。现有研究表明，APOE4基因会促进中性脂质的储存和脂滴的形成，而胆固醇代谢紊乱则会损害吞噬功能，脂肪酸氧化异常则可能加剧脂质堆积和线粒体功能障碍（Haney等人，2024；Victor等人，2022；Nugent等人，2020；Marschallinger等人，2020）。这些发现揭示了各种代谢异常之间的相互关联。然而，目前尚不清楚究竟是哪些上游调控因子负责协调小胶质细胞中的葡萄糖与脂质代谢。

在小胶质细胞中，P300作为一种对代谢物敏感的调控平台，能够通过表观遗传方式调控与神经炎症以及葡萄糖、脂质代谢相关的基因（Cavalli和Heard，2019）。作为表观遗传调控因子和转录共激活因子，P300本身具有组蛋白乙酰转移酶活性（Narita等人，2021）。它能催化由代谢中间产物引发的修饰反应，比如乳酸介导的组蛋白乳糖化，从而将细胞代谢与染色质重塑联系起来（Sabari等人，2017），进而帮助免疫细胞将代谢信号转化为基因表达模式（Lauterbach等人，2019）。例如，P300介导的YY1基因乳糖化可提升其促炎转录活性（Huang等人，2024）。P300诱导的NF-κB和p65基因乙酰化则会加重多种疾病模型中的神经炎症（Wu等人，2023）。在小胶质细胞中，P300依赖性的H3K9乳糖化和H3K27乙酰化能够调控小胶质细胞的极化状态及免疫记忆形成（Zhang等人，2019；Huang等人，2023；Li等人，2018）。这些发现表明，P300很可能在代谢与表观遗传的相互作用中起着核心作用。不过，在阿尔茨海默病背景下，P300介导的表观遗传重塑机制究竟如何被调控，目前仍需进一步研究。

在外周组织中，已有研究证实P300会与SIK2发生相互作用，后者属于AMPK家族，是一种能够调控代谢、应激反应以及免疫功能的多效性调节因子（Dentin等人，2007）。SIK2可调控禁食引起的PPARα活性及酮体生成，同时还能保护肾小管免受损伤（Liu等人，2023；Jagannath等人，2023）。此外，SIK2还能直接磷酸化P300，从而预防ChREBP介导的肝脏脂肪变性，而P300介导的乙酰化作用则可以可逆地调控SIK2的稳定性及其自噬功能（Yang等人，2013；Zhang等人，2016；Bricambert等人，2010）。除了调控代谢外，SIK2的缺失还会影响淋巴细胞的成熟进程，进而加重免疫损伤，这进一步体现了它在维持免疫细胞稳态中的关键作用（Zhu等人，2023），同时也说明了SIK2-P300轴在代谢与炎症相互作用中的作用十分重要（Yang等人，2013；Bricambert等人，2010）。在中枢神经系统中，我们之前的研究已发现神经元中的SIK2可通过GABARAPL2磷酸化促进自噬体与溶酶体的融合，从而在阿尔茨海默病小鼠模型中发挥神经保护作用（Dai等人，2025）。鉴于P300作为对代谢物敏感的表观遗传调控平台的作用，以及SIK2与P300之间的直接相互作用，我们推测SIK2可能通过P300依赖性的表观遗传机制来调控小胶质细胞中的代谢平衡，而这种SIK2-P300间的相互作用或许会在小胶质细胞中显现出来，进而导致阿尔茨海默病相关的代谢功能障碍。

在本研究中，我们发现多种阿尔茨海默病小鼠模型中的小胶质细胞都存在SIK2表达下调的情况，这一现象会促进小胶质细胞中的糖酵解和脂质积累，进而引发神经炎症，并削弱对Aβ蛋白的吞噬能力。从机制上来看，SIK2会与小胶质细胞中的P300结合，而SIK2的缺失则会提高P300的活性，从而导致代谢相关基因的启动子区域出现H3K9乙酰化和H4K12乳糖化水平上升。通过在小胶质细胞中恢复SIK2功能或药物抑制P300活性，可以有效改善5×FAD小鼠模型的认知缺陷及类似阿尔茨海默病的病理表现。综上所述，我们的研究结果表明，SIK2-P300表观遗传轴可能是调控小胶质细胞代谢平衡的关键因素，同时也是治疗阿尔茨海默病的潜在靶点。

章节摘要

实验动物与设计

所有动物实验均是在携带五种家族性阿尔茨海默病相关突变的5×FAD转基因小鼠模型中进行的。具体而言，这些小鼠携带人类淀粉样前体蛋白APP基因中的三种突变——瑞典突变（K670N/M671L）、佛罗里达突变（I716V）以及伦敦突变（V717I）——以及人类早老素1PSEN1基因中的两种突变（M146L和L286V）。这些突变的表达是由小鼠Thy-1启动子所调控的。该小鼠品系是通过交配雄性

中年阿尔茨海默病模型中小胶质细胞中的SIK2表达水平下降

尽管已有研究证实SIK2在阿尔茨海默病发病机制中参与了神经细胞的自噬过程及神经保护作用（Dai等人，2025），但其在小胶质细胞中的表达是否会发生变化目前尚不清楚。我们在两种阿尔茨海默病转基因模型——5×FAD小鼠和APP/PS1小鼠——的海马区检测了SIK2蛋白的水平。实验结果显示，8个月大的5×FAD小鼠的SIK2蛋白水平明显低于同年龄的正常对照组小鼠（图1A-1B）。在另一组小鼠的海马区也观察到了类似的下降趋势

讨论

在本研究中，我们确定SIK2是调控代谢平衡的关键因子，而在多种阿尔茨海默病小鼠模型中的小胶质细胞中，该因子的表达水平均出现下降。SIK2的缺失会引发双重代谢重编程，表现为糖酵解增强、脂质合成与积累增加，同时还会促进神经炎症并削弱对Aβ蛋白的吞噬能力。从机制层面来看，我们发现SIK2会直接与组蛋白乙酰转移酶P300发生相互作用，而SIK2的缺失则会提升P300的活性

CRediT作者贡献说明

戴晓曼：论文撰写——审阅与编辑、论文撰写——初稿撰写、实验验证、方法学研究、资金获取、研究构思。叶子玲：方法学研究、实验分析。张旭军：软件应用、方法学研究。黄宇飞：软件应用、方法学研究。王晨：软件应用、方法学研究、实验分析。刘艳玲：实验验证、方法学研究。高博雅：实验验证、方法学研究。张静：项目监督、项目管理、资金获取、研究构思。陈晓春：论文撰写——审阅与编辑

资助情况

本研究得到了以下机构的支持：中国国家自然科学基金（编号：82430041、82571799、82101481、U22A20298）、国家科技创新2030重大专项（编号：2022ZD0211603）、福建医科大学附属协和医院优秀青年学者培养项目（编号：2022XH032），以及福建省科技计划创新基金（编号：2024Y9236）。

作者贡献

X.D.负责完成了大部分实验工作并撰写了论文初稿。Z.Y.

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

我们衷心感谢福建医科大学公共技术服务中心的徐咪、吴敏霞和林希三位同志在实验技术方面给予的帮助。同时，我们也感谢Biorender软件在制作示意图过程中的支持。

Xiaoman Dai|Ziling Ye|Xujun Zhang|Yufei Huang|Chen Wang|Yanling Liu|Boya Gao|Jing Zhang|Xiaochun Chen