脑铁和血铁对衰老过程中胶质细胞密度的影响及其与认知的关系：来自一项5年纵向多模态MRI-PET研究的证据

《Brain, Behavior, and Immunity》：Impact of brain and blood iron on glial density in aging, and relations to cognition: evidence from a 5-year longitudinal multimodal MRI-PET study

　　

皮层下铁积累先于并预测衰老过程中更高的胶质细胞密度。全身铁负荷水平较高可预测随后更高的整体胶质细胞密度。血清铁调素水平较高可预测随后更高的整体胶质细胞密度。丘脑铁水平及其积累可预测更陡峭的认知和运动功能衰退。

衰老伴随全身性炎症和神经炎症，后者被认为是衰老的重要标志。脑内铁积累可通过Fenton反应催化活性氧生成，引发氧化应激和铁死亡（ferroptosis），进而可能诱发神经炎症。尽管动物实验提示神经炎症可能继发于脑铁积累，但在人类体内尚缺乏纵向证据。为此，研究人员基于瑞典IronAge和StoneAge研究队列，纳入39名认知健康的中老年人（50-81岁），开展了一项为期约5.3年的纵向多模态MRI-PET研究，旨在探讨脑铁积累是否先于并预测随后的胶质细胞密度增加，以及这些变化与认知和运动功能的关系。该研究发表于《Brain, Behavior, and Immunity》。

在方法上，研究人员在三个时间点（TP₀、TP₁、TP₂）采集血液样本和MRI数据，并在TP₂进行了[¹¹C]PBR28 PET扫描。脑铁水平通过定量磁化率成像（QSM）评估，铁积累量计算为TP₁与TP₀的差值；胶质细胞密度通过转位蛋白（TSPO）配体[¹¹C]PBR28的总分布体积（V_T）表示。血液铁复合评分由血清铁蛋白、血浆转铁蛋白和血浆转铁蛋白受体构成，并检测了血清铁调素和血浆高敏C反应蛋白（P-hs-CRP）。认知评估涵盖工作记忆、情景记忆、执行功能、知觉速度和运动速度。统计分析采用多元线性回归，校正了TSPO基因型、年龄、性别和受教育程度。

结果部分：

3.1 TSPO结合、脑铁积累、认知和血液标记物：重复测量方差分析显示，尾状核和壳核的QSM值在TP₀至TP₁显著增加，提示脑铁积累；运动速度出现显著下降，其他认知领域保持稳定。血液铁三项指标无显著时间效应，但数值趋势符合全身铁积累。P-hs-CRP水平无显著变化，但部分个体存在低度全身炎症。

3.2 脑铁负荷和积累与后续TSPO V_T的关联：多元线性回归显示，尾状核和丘脑的QSM增加与随后的TSPO V_T升高显著相关；尾状核基线QSM与TSPO V_T呈趋势相关。经Bonferroni校正后，仅尾状核铁积累与TSPO V_T的关联保持显著。这表明脑铁积累先于并预测更高的胶质细胞密度。

3.3 脑铁、TSPO V_T与认知的关联：限于上述显著区域，进一步分析发现，丘脑铁积累与工作记忆和运动速度的下降显著相关；基线丘脑铁水平较高与知觉速度下降更快以及后续工作记忆表现较差相关。然而，TSPO V_T与认知表现之间未发现负相关，甚至与工作记忆呈正相关趋势。

3.4 血液铁负荷、铁调素与整体灰质TSPO V_T的关联：探索性分析显示，基线血液铁负荷与TP₂整体灰质TSPO V_T呈趋势正相关；基线血清铁调素水平显著正向预测后续TSPO V_T。P-hs-CRP与TSPO V_T无关联，也未改变上述关联。

讨论部分指出，尾状核和丘脑的铁积累与随后胶质细胞密度增加相关，支持铁积累可能通过铁死亡途径触发低度神经炎症的假说。TSPO结合信号主要反映胶质细胞密度而非激活状态，因此丘脑中较高的胶质细胞密度未与认知下降相关，反而可能代表一种适应性神经保护反应，以对抗铁积累的有害效应。血液铁负荷和铁调素作为预测未来神经炎症的潜在生物标志物具有临床意义，但需更大样本验证。研究局限性包括样本量较小、时间间隔受疫情干扰以及未能评估TSPO变化对脑铁的影响。

研究结论：本研究提供了关于中年和老年期低度神经炎症驱动机制的新见解，提示脑铁积累可能是神经炎症的驱动因素。丘脑铁积累可能促进认知和运动功能衰退，而随后更高的胶质细胞密度可能是一种适应性反应，以抵消铁积累对神经功能的有害影响。此外，血液铁负荷和铁调素可能作为预测衰老过程中神经炎症的新型生物标志物。