综述：精氨酸加压素在免疫调节中的双重作用：免疫刺激与免疫抑制的平衡

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：The Dual Role of Arginine Vasopressin in Immune Regulation: Balancing Immunostimulation and Immunosuppression

　　

精氨酸加压素（arginine vasopressin, AVP）是一种多效性神经内分泌激素，具有多样的生理功能，在免疫调节中发挥重要作用。尽管已有研究报道AVP兼具免疫刺激与免疫抑制效应，但其对免疫功能的作用高度依赖生理背景，主要源于其在应激生理、血管调节、渗透调节及体温调节中的经典功能。AVP通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴、血流、血管及淋巴通透性、体液平衡及发热反应间接影响免疫活性，上述过程共同调控免疫细胞的迁移、活化及炎症信号转导。此外，AVP及其受体在T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及小胶质细胞等免疫活性细胞上的表达，支持AVP直接、细胞特异性的信号传导作用，尽管这些互作的功能后果尚未完全阐明。现有证据表明，AVP信号通过依赖受体亚型、细胞组成及生理状态的方式，调控免疫细胞增殖、迁移、分化及细胞因子产生，进而影响固有免疫与适应性免疫应答。这些免疫调节特性在神经内分泌失调相关疾病（包括慢性应激、获得性脑损伤及自身免疫病）中尤为关键，其中AVP参与脑水肿、血脑屏障破坏、HPA轴反馈失调及继发性免疫活化。本综述整合了当前关于AVP通过神经内分泌、血管及细胞机制调控免疫功能的研究证据，重点指出了机制理解中的关键空白，并讨论了靶向AVP信号在炎症及神经免疫疾病中的治疗潜力与局限性。

1. 1.
   引言
   精氨酸加压素（AVP）是一种进化上高度保守的多效性九肽激素，具有多样的生理、神经内分泌及行为功能，包括调控心血管张力与血管阻力、渗透与体液平衡、HPA轴活性、生殖及社会行为。尽管AVP的功能谱系已被广泛确立，但其对免疫调节的贡献相对研究较少。新兴证据表明，AVP通过多种背景依赖的机制调控免疫功能，既包括通过调节影响免疫应答的关键生理系统间接发挥作用，也包括通过与免疫细胞及细胞因子信号通路互作直接发挥作用。从进化视角看，AVP的免疫调节作用可能源于自然选择压力下稳态、应激与免疫应答的紧密整合，以促进损伤、感染及环境挑战下的生存。例如，AVP通过调节血管张力与内皮功能影响血流、血管通透性，进而调控免疫细胞迁移及炎症介质分布；同时，AVP促进HPA轴活化，驱动糖皮质激素（glucocorticoid, GC）释放，而GC在免疫细胞重分布、免疫调节及炎症应答消退或持续中发挥核心作用。除系统性效应外，AVP还通过结合外周组织及特定免疫细胞上的受体发挥局部作用，激活细胞内信号级联反应，与免疫调节通路交叉对话，影响基因转录、细胞因子产生及细胞活化状态。这些效应的方向与强度取决于生理背景，包括应激暴露、免疫挑战、时间动态及物种与性别特异性因素。理解AVP对免疫功能的调控不仅有助于阐明基础免疫生理机制，还能完善神经内分泌系统参与炎症及免疫介导疾病的理论框架。AVP信号失调广泛存在于慢性应激、脓毒症、创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）及自身免疫病等病理状态，常伴随显著的免疫失调。明确AVP在免疫调节中的适应性或病理性作用，可为开发靶向神经内分泌-免疫互作的治疗策略提供依据，而非仅孤立靶向炎症通路。
2. 2.
   中枢表达
   2.1 细胞表达与投射
   在啮齿类、非人灵长类及人类中，AVP主要由下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVN）、视上核（supraoptic nucleus, SON）及视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）的神经元合成。PVN与SON的大细胞AVP神经元投射至垂体后叶，将AVP释放入体循环，调控血管收缩与水潴留；PVN的小细胞AVP神经元投射至垂体前叶（adenohypophysis, AP），与促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）共释放，增强CRH依赖的HPA轴活化。值得注意的是，大鼠研究显示大细胞AVP神经元也可在正中隆起旁分泌释放AVP，提示其除内分泌功能外还参与HPA轴调节。SCN的小细胞AVP神经元在维持昼夜节律及同步化节律性生理过程中发挥关键作用。除稳态与神经内分泌环路外，AVP在参与社会行为的脑区中也有表达，且存在显著的物种特异性模式。在小鼠与大鼠中，AVP在侧隔（lateral septum, LS）、终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis, BNST）及内侧杏仁核（medial amygdala, MeA）等社会识别与典型社会行为关键脑区高表达。在人类中，AVP表达（尤其在男性中）见于下丘脑外侧区、BNST、未定带、Broca斜角带核及Meynert基底前核，这些区域参与记忆、动机、情绪调节及奖赏加工。

2.2 受体表达

AVP通过三种G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs）发挥作用：加压素1a受体（vasopressin 1a receptor, V1aR）、加压素1b受体（vasopressin 1b receptor, V1bR）及加压素2受体（vasopressin 2 receptor, V2R）。其中V1aR表达最广泛，尤其在血管平滑肌与血管中，介导血管收缩与血管张力调节。V1aR与V1bR主要通过Gq/11蛋白信号，激活磷脂酶C（phospholipase C, PLC），进而动员细胞内钙（Ca²⁺）。V2R主要表达于肾脏，中枢中无明确表达，其通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）水平，促进水通道蛋白（aquaporin, AQP）-2合成并插入集合管上皮细胞顶膜，增强水重吸收。中枢神经系统中V1aR是主要的AVP受体亚型，在啮齿类参与背景依赖性社会行为（包括攻击、亲和及社会识别）的脑区（如下丘脑、MeA、BNST、LS、腹侧被盖区及嗅球）中高表达。小鼠发育研究显示，V1aR在皮质与海马区出生后早期表达较高，成年后逐渐降低。非人灵长类（雄性恒河猴）中，V1aR广泛分布于皮质与皮质下区域，包括前额叶皮质、扣带回皮质、梨状皮质、内嗅皮质、前下托、乳头体、杏仁核、BNST、LS、SCN、SON、下丘脑腹内侧核、漏斗、臂旁核、蓝斑及脑干下橄榄复合体等。人类中枢AVP结合位点见于背侧LS、丘脑中线与板内核、齿状回、基底外侧杏仁核、BNST、正中隆起、Calleja大岛及多个脑干与脊髓上段结构（包括孤束核与背角），但由于早期放射性配体选择性有限，这些位点归属V1aR或V1bR尚不确定。相比之下，中枢V1bR表达研究较少，尤其在人类中。啮齿类V1bR表达较V1aR局限，主要集中于AP（参与HPA轴调节）及海马CA2区（参与社会攻击与社会记忆调节）。上述结果表明，不同AVP受体亚型具有区域与物种特异性表达模式，对跨实验系统解读中枢AVP作用具有重要意义。

2.3 细胞与受体表达的物种差异

AVP及其受体的中枢表达模式在哺乳动物及更广泛动物类群中存在显著差异。尽管在许多哺乳动物中，BNST与MeA的AVP神经元投射至LS，该环路与社会行为调节密切相关，但这些脑区AVP表达的物种差异与社会结构或行为表型无一致对应关系。例如，单配制加州鼠BNST中AVP免疫反应性高于非单配制白足鼠，且加州鼠BNST AVP表达个体差异与母性行为相关，但白足鼠中无此关联；而滥交型雄性草地田鼠BNST中AVP表达高于单配制雄性草原田鼠。这表明同源脑区AVP表达升高可与不同物种的社会系统相关，AVP水平与社会组织间无简单普适关系。AVP受体（尤其V1aR）分布的物种差异也十分显著，在具有不同社会系统的物种中差异尤为突出。单配制草原田鼠LS中V1aR表达显著高于近缘非单配制山地田鼠，且脑室内注射AVP可增加草原田鼠的亲和行为，但对山地田鼠无此效应。然而，AVP与V1aR表达的种间变异并未产生可一致预测社会行为的模式，提示遗传、发育及生态因素的综合影响。目前关于AVP及其受体表达的物种差异如何关联免疫功能的研究更为匮乏。尽管已知内分泌信号、应激反应性及社会组织的种间差异可影响免疫结局，但AVP表达差异是否对这些差异有实质性贡献仍不明确，这限制了动物模型结果向人类免疫生理学的外推，强调了在解读AVP免疫调节作用时需谨慎并开展比较研究。

2.4 细胞与受体表达的性别差异

AVP表达的性二态性首先在大鼠中被发现，LS与缰核中AVP纤维密度雄性显著高于雌性。后续研究证实这些隔区AVP纤维主要起源于BNST与MeA神经元，且雄性这些脑区AVP表达神经元数量更多。这些性别差异高度依赖雄激素：新生雄性大鼠去势可消除AVP表达的性别差异，而睾酮给药可增加去势雄性与雌性大鼠的AVP表达，表明性腺激素在AVP非内分泌神经环路的构建中起关键作用。类似的AVP表达性别差异在小鼠、田鼠及狨猴等多种哺乳动物中均有报道，提示雄激素敏感性AVP系统具有一定保守性。但人类与猕猴研究显示，脑内AVP表达神经元数量无性别差异；值得注意的是，人类PVN中AVP神经元体积男性显著大于女性，提示性别差异可能体现在细胞结构或信号能力而非神经元数量上。AVP受体（尤其V1aR）的中枢表达也存在性别差异，但结果随物种与脑区变化。大鼠、仓鼠与田鼠中，雄性多个下丘脑、隔区与皮质区V1aR表达较高；而雌性小鼠在内侧视前区与乳头体核、Peromyscus属物种在丘脑中央内侧核中V1aR结合更高。部分研究未发现小鼠、非人灵长类及人类中存在可检测的V1aR表达性别差异。综上，AVP与V1aR表达的性别差异高度依赖物种、脑区及研究方法，研究间变异可能源于激素环境、发育时序等生物学因素，以及受体检测与定量的技术因素。尽管免疫功能的性别差异已被广泛证实，但性二态性AVP信号对其贡献仍不明确，需开展整合研究同步考察AVP、性激素与免疫调节的互作。

1. 3.
   血管活性
   3.1 血管收缩
   “加压素”一词源于其血管收缩活性。AVP通过结合血管平滑肌上的V1aR，经PLC依赖的信号通路激活L型电压门控钙通道，增加细胞内钙浓度与平滑肌张力，从而诱导血管收缩。AVP由垂体后叶释放入体循环，响应细胞外液容量或血压降低，是防止低血压的关键代偿机制。在人类中，AVP不仅增加外周血管阻力，还增强窦弓压力感受器反射，引起反射性心动过缓，维持动脉压稳定；但当循环AVP浓度接近生理上限或超生理水平时，血管收缩效应占主导，动脉压升高。AVP依赖的血管调控失调可加剧病理性炎症。例如，慢性高血压中压力感受器反射敏感性受损，促进AVP持续释放与心脏V1aR表达上调，形成恶性循环，加重血管功能障碍并伴随炎症信号增强。雌激素可通过抑制AVP神经元的GABA能兴奋发挥保护作用，这可能解释绝经前女性高血压与血管炎症发生率较低的现象。

3.2 血管舒张

在特定条件下，AVP也可促进血管舒张。人类动脉内输注低剂量AVP（0.01-1.0 ng/kg/min）可剂量依赖性增加前臂血流，该效应通过内皮V2受体与P2嘌呤受体激活一氧化氮生成，进而松弛邻近血管平滑肌实现。动物模型中，亚降压剂量AVP输注可增加肾血流量并降低肾血管阻力，该效应可被一氧化氮合酶抑制剂或V2R拮抗剂阻断。AVP的血管舒张效应具有组织特异性，例如大鼠持续输注低剂量AVP（4.0 μU/kg/min）在升高全身动脉压的同时降低肺动脉压、心输出量与心率，这种肺血管舒张可能是对AVP诱导的全身血管阻力增加的代偿。上述结果表明，AVP的血管活性高度依赖剂量、受体亚型激活及血管床特性，对应激、休克或危重症期间的组织灌注与炎症应答具有重要意义。

3.3 免疫细胞迁移

AVP通过调节血管与淋巴血管功能，参与调控免疫细胞迁移与炎症介质清除。实验研究显示，AVP对淋巴功能的调节具有物种与组织依赖性：AVP输注可降低猫小肠淋巴流量与蛋白清除率，增加犬肾淋巴流量，并增强大鼠肠系膜淋巴管收缩力。这表明AVP可动态调节淋巴泵功能与引流，进而调控免疫细胞与可溶性介质在组织和淋巴器官间的移动。在人类中，循环与尿AVP水平被提议作为手动胸导管引流时淋巴活性的替代指标；仰卧位腹式呼吸可降低AVP浓度，同时增加淋巴流量并促进第3组固有淋巴细胞释放IL-22，初步提示AVP依赖的淋巴调节可影响免疫信号通路。血管与淋巴重塑是炎症与感染的特征性改变，支持免疫细胞招募与炎症消退。AVP诱导的血管与淋巴管收缩力改变可能参与这些过程，但效应具有显著背景依赖性：脓毒症中低循环AVP水平与肺炎症增加及血管渗漏相关，而高血压中慢性AVP升高则促进持续动脉收缩与促炎信号。综上，需进一步研究AVP在稳态与病理状态下对血管与淋巴功能的调节，尤其是免疫细胞迁移、淋巴渗漏及保护性炎症与病理性炎症平衡中的作用。

1. 4.
   渗透调节
   AVP的抗利尿特性在其血管活性被发现后不久即被确认，因此也被称为抗利尿激素（antidiuretic hormone, ADH）。AVP的渗透调节功能主要受血浆渗透压调控：血浆渗透压升高激活位于室周器（包括穹窿下器与终板血管器，这些区域缺乏完整血脑屏障）的渗透压感受器，其神经元投射至下丘脑PVN与SON的AVP能神经元，促进AVP经垂体后叶释放入血。循环AVP结合肾脏V2受体，启动细胞内信号级联反应，促进AQP-2通道向集合管细胞顶膜转位，增强水重吸收与尿液浓缩。AVP信号失调（源于基因突变、下丘脑或垂体损伤、慢性肾病或药物干扰）可损害水稳态，导致高渗或低渗状态及渗透应激。渗透应激可诱导氧化应激、激活炎症小体、刺激促炎细胞因子释放并促进炎性免疫细胞群分化，因此AVP依赖的水平衡调节通过塑造免疫细胞所处的细胞外环境，对免疫功能产生间接但重要的影响。除系统性抗利尿作用外，中枢AVP信号失调也具有重要病理意义。创伤后脑内AVP水平升高与皮质水肿相关，可导致颅内压升高、脑血流减少及神经元损伤加重。脑损伤诱导的AVP释放还可通过V1aR调节水（AQP-4）与电解质（Na⁺/K⁺离子）通道活性，参与电解质失衡与持续性脑水肿，进而通过影响组织灌注、血脑屏障完整性及免疫细胞浸润，继发性调控神经炎症过程。综上，渗透调节是AVP连接体液稳态与免疫炎症结局的关键通路，AVP介导的水潴留是生理应激下生存所必需的，但该系统的失调（尤其在损伤或疾病背景下）可加剧炎症与组织损伤。
2. 5.
   HPA轴调节
   HPA轴是脑的主要应激激素释放系统，通过动员能量资源维持内外部挑战下的稳态。应激感知后，来自前额叶皮质、海马、杏仁核、蓝斑、中缝核及多个下丘脑核的传入信息汇聚至下丘脑PVN，激活小细胞PVN神经元分泌CRH，并与AVP共释放。这些神经激素进入垂体门脉系统，协同作用于垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞，促进促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）释放入血，进而刺激肾上腺皮质产生GC，调控广泛的代谢、神经及免疫功能。HPA轴活化的免疫学后果高度依赖时间背景：急性应激中，GC通过驱动白细胞重分布、增强关键固有防御并限制过度炎症活性，支持平衡的免疫应答；而慢性应激中，长期GC暴露破坏免疫调节，导致免疫细胞迁移抑制及慢性炎症背景下细胞因子持续升高。

5.1 基础状态

非应激状态下，HPA轴具有昼夜与超昼夜节律性。CRH分泌呈超昼夜模式，而AVP表达受SCN AVP神经元主导呈昼夜节律调节。人类外周血AVP浓度通常在夜间达峰，而脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）AVP水平在晨间达峰，但节律性并非一致存在，且血与CSF中AVP浓度无必然相关性。啮齿类实验显示，AVP对基础HPA轴活性影响极小：V1bR拮抗剂不改变基础ACTH或GC水平，也不干扰GC节律；AVP缺陷的Brattleboro大鼠基础ACTH与GC浓度正常；小鼠AVP异质核RNA表达全天维持低水平，提示基础与昼夜GC释放主要由CRH驱动；V1bR基因敲除小鼠循环ACTH与皮质酮（corticosterone, CORT）变化不一致；脑室注射V1aR拮抗剂不影响雄性Sprague-Dawley大鼠基础ACTH与CORT水平。上述结果表明，基础状态下AVP对HPA轴调节作用有限。AVP的调节作用在CRH共分泌时更为显著，其可增强CRH诱导的ACTH释放。早期啮齿类研究报道PVN神经元中CRH与AVP共定位比例较高（大鼠约50%，小鼠近100%），但近期采用转基因CRH-Cre报告小鼠及高分辨率三维映射的研究显示共定位比例极低（约5%），提示基础状态下重叠有限。人类CRH-AVP共定位存在变异且可能具有年龄依赖性：死后研究显示40岁以下个体共定位极少，而老年个体共定位增加；原位杂交研究提示PVN神经元亚群存在共表达。值得注意的是，重度抑郁或双相障碍患者CRH-AVP共表达升高，可能反映累积性负荷增加。这些结果强调了AVP对HPA轴调节的背景依赖性。

5.2 急性应激

急性应激中，AVP直接参与HPA轴活化。尽管AVP单独作为ACTH分泌促进剂作用较弱，但其可显著增强CRH诱导的ACTH释放（增幅超过4倍），可能通过抑制垂体促肾上腺皮质激素细胞背景TWIK相关钾（TWIK-related potassium, TREK-1）通道活性实现。急性应激选择性、短暂激活共表达AVP的CRH神经元，增加AVP合成、肽储存与ACTH分泌。ACTH刺激肾上腺释放GC入体循环。GC信号通过激活应激反应脑区（包括前额叶皮质、海马、杏仁核、下丘脑及垂体）的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）提供负反馈，限制进一步GC释放并维持稳态。人类死后研究显示，死亡前短期暴露于临床水平GC可抑制PVN CRH表达并使AVP免疫反应性降低约69%。在免疫系统层面，急性应激通过免疫细胞内的GR活化增强免疫准备状态：增加GC信号促进白细胞增殖，从循环向皮肤、肺及淋巴结等外周组织动员，并增强细胞免疫，支持宿主防御与伤口修复。根据应激源性质与持续时间，这些应答可能具有免疫保护作用（增强抗感染能力与疫苗效力），或在某些情况下加剧炎症或自身免疫病理。因此，急性应激诱导的AVP与GC释放通过精密调控的内分泌-免疫互作，以背景依赖性方式塑造免疫结局。AVP信号的操作实验进一步证实其受体在急性应激垂体应答中的重要性：小鼠V1bR基因敲除或药理学拮抗可减弱外源性AVP或束缚、强迫游泳等急性应激诱导的HPA轴活化；大鼠V1bR拮抗降低急性热应激的ACTH应答，而V1aR拮抗仅部分减弱急性酒精暴露的ACTH与CORT应答；人类静脉注射AVP（0.0143 IU/kg，90秒内输注）可在注射后1小时内显著升高血浆ACTH与CORT，该效应可被阿司匹林减弱，提示与炎症信号通路存在交互。综上，AVP信号在急性应激中对HPA轴活化具有强效且生理相关的调控作用，是AVP间接调节免疫细胞动员、迁移与功能的关键机制。

5.3 慢性应激

慢性应激从根本上改变HPA轴功能，使其从适应性、时限性应答转变为失调与持续状态。急性应激引起ACTH与GC协调升高，而反复或长期应激暴露则产生不同模式：反复单一应激（同型应激）常导致ACTH应答习惯化，而多重或不可预测应激（异型应激）促进ACTH持续释放。尽管ACTH动态存在变异，GC水平通常持续升高，破坏内分泌稳态。长期GC暴露诱导应激反应环路内的神经内分泌适应：持续GC信号抑制CRH与CRH受体表达，同时矛盾地增加AVP合成并增强垂体促肾上腺皮质激素细胞的V1bR敏感性。大鼠体内与体外研究显示，慢性GC暴露增加V1bR与PLC信号通路的偶联效率，使促肾上腺皮质激素细胞对AVP敏感性升高，即使CRH输出减少时亦然。因此，即使循环GC浓度已升高，AVP驱动的ACTH分泌仍持续，促进HPA轴持续活化。这种适应性反馈异常导致GR抵抗，削弱前额叶皮质、海马与下丘脑环路对PVN的抑制性信号，损害应激反应终止能力。这些神经内分泌改变对免疫功能产生深远影响：慢性GC升高抑制白细胞数量与活性，动员免疫抑制通路并加速免疫衰老，导致伤口愈合与疫苗应答减弱、感染易感性增加、神经炎症与神经精神疾病风险升高。与急性应激的免疫增强效应相反，慢性应激使免疫功能转向抑制、炎症调控失调与恢复力下降。AVP信号的操作研究进一步凸显其在慢性应激中的受体特异性贡献：小鼠V1bR敲除降低慢性束缚应激的ACTH应答但不改变CORT水平；而雄性大鼠在反复束缚应激期间持续V1aR拮抗可减弱ACTH与CORT应答的习惯化，伴随PVN中AVP mRNA表达增加及Fos习惯化降低。这些差异结果强调了物种与受体亚型在塑造AVP依赖的应激应答中的重要性。人类慢性应激相关神经精神疾病与AVP及V1bR信号失调相关，V1bR拮抗剂被提议作为HPA轴过度活化相关疾病的潜在治疗剂。

5.4 意义

综上，AVP在基础HPA轴状态下几乎无调节作用，在急性应激中促进适应性活化，而在慢性应激中通过持续上调与V1bR敏感性增强，参与GC反馈失调。这种神经内分泌调控转变促进GC持续升高、GR敏感性降低与免疫抑制，最终导致病理性炎症状态及神经与系统病理风险增加。

1. 6.
   退热作用
   AVP在发热中的体温调节作用较少被关注。早期研究观察到围产期AVP水平波动与绵羊对致热原的发热反应降低相关，后续研究证实向腹侧隔区（ventral septal area, VSA）输注AVP可剂量依赖性减弱细菌与内源性致热原（包括IL-1与前列腺素E₂）诱导的发热，且不影响非发热动物的体温，提示其效应特异性针对发热状态而非普遍抑制产热。VSA包含体温调节神经元，PVN与BNST的AVP能神经元投射至该区域。药理学证据表明，VSA内AVP的退热效应由V1aR信号介导：注射V1aR拮抗剂d(CH₂)₅Tyr(Me)AVP（而非V2R拮抗剂d(CH₂)₂D-ValVAVP）可增强兔与大鼠脑室注射IL-1诱导的发热反应。该效应具有行为相关性：实验性消融PVN AVP神经元可增加小鼠脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的病态行为（包括快感缺失与社会回避）。电生理研究提示其机制：微离子电渗法将AVP应用于VSA自发放电或谷氨酸激活的神经元，可抑制谷氨酸诱发的兴奋，该效应可被V1aR拮抗剂逆转，表明AVP通过V1aR调节VSA内谷氨酸能信号，而VSA神经元活动可影响视前区前部（preoptic anterior hypothalamus, POAH，脑的主要体温调节整合中心），该环路可能参与AVP介导的发热抑制。炎症是发热的驱动因素，中枢与外周促炎细胞因子促进POAH发热诱导，而IL-10等抗炎细胞因子作为内源性退热剂。体温与免疫功能存在双向关系：发热不仅源于免疫活化，还反馈调节免疫应答。发热范围温度可触发热休克蛋白反应，支持蛋白稳定性与细胞韧性，并增强固有与适应性免疫：升高温度增加中性粒细胞释放、组织浸润与呼吸爆发活性，增强自然杀伤（natural killer, NK）细胞 cytotoxicity，提升巨噬细胞能力，并改善树突状细胞（dendritic cell, DC）刺激T细胞应答的能力；发热还促进淋巴细胞通过高内皮微静脉迁移，并驱动CD8⁺ T细胞向干扰素-γ（interferon-γ, IFNγ）产生增加与细胞毒性功能增强的方向分化。因此，作为内源性退热剂，AVP可能通过限制发热对固有与适应性免疫的增强效应，间接抑制免疫活性。尽管该机制提示AVP调控免疫功能的另一通路，但发热条件下AVP免疫学后果的直接研究仍有限，需进一步阐明AVP介导的退热在感染与炎症中的免疫结局。
2. 7.
   免疫细胞活性调节
   AVP对免疫功能的影响不仅限于血管张力、渗透调节与应激激素释放等生理系统调控，其还可直接调节免疫细胞行为，具有促有丝分裂、趋化与免疫调节效应，且效应随细胞类型、受体亚型与生理背景变化。这些作用在非应激与应激条件下存在差异，也因实验系统而异，凸显AVP免疫调节的高度背景依赖性。在某些情况下，AVP信号可改变免疫细胞群的炎症谱，参与外周免疫改变、神经炎症及相关行为功能障碍。AVP受体表达于固有与适应性免疫细胞表面，且AVP与这些受体高亲和力结合，表明神经内分泌与免疫系统存在直接通讯。除内分泌来源外，免疫组织本身也可表达AVP：大鼠胸腺上皮细胞表达AVP，可能参与T细胞发育；脾白髓内表达胞内IgG的细胞（符合浆细胞特征）也表达AVP。这些免疫区室对炎症挑战的反应不同：佐剂诱导关节炎增加脾而非胸腺AVP表达。人类外周血T细胞、B细胞及巨噬细胞提取物中可检测到AVP免疫反应性。综上，AVP的免疫调节作用不仅依赖循环激素，也可能依赖免疫细胞局部产生的AVP，但不同来源的贡献尚未完全明确。

7.1 淋巴样细胞

早期研究主要关注AVP对淋巴细胞功能的调节，多采用体外系统。小鼠脾细胞研究显示，AVP抑制淋巴细胞活化，表现为固相酶联免疫斑点 assay 反应性降低：AVP抑制T细胞丝裂原刀豆蛋白A（concanavalin A, ConA）诱导的Th1与Th2型应答，并减弱LPS诱导的B细胞活化，提示对淋巴细胞功能的直接抑制作用。V1aR敲除小鼠的互补研究显示，V1aR缺失增加脾B细胞增殖并促进B细胞成熟表型，而T细胞发育基本不受影响。值得注意的是，AVP对淋巴细胞的作用并非均一抑制：体外研究显示，AVP可替代IL-2促进金黄色葡萄球菌肠毒素A暴露的CD8⁺细胞毒性T细胞的IFNγ产生，但不刺激DNA合成，提示其选择性增强效应功能而不促进增殖。体内研究也证实应激相关AVP对淋巴细胞活性的调节：大鼠足底电击应激抑制脾T细胞增殖与NK细胞 cytotoxicity（通过ConA刺激后铬-51释放实验检测），该效应可被脑室注射V1aR选择性拮抗剂Manning化合物（d(CH₂)₅[Tyr(Me)₂]AVP）逆转；反之，脑室注射AVP抑制T细胞增殖与NK细胞 cytotoxicity，该效应同样可被Manning化合物逆转（即使肾上腺切除后亦然），支持中枢AVP通过V1aR信号介导应激诱导的淋巴细胞免疫应答抑制。然而，AVP对淋巴样细胞的作用仍高度依赖背景：大鼠胸腺淋巴细胞体外研究显示，合成赖氨酸加压素（AVP的同源异构体，第8位精氨酸被赖氨酸取代）对胸腺细胞有丝分裂的影响取决于甲状旁腺激素浓度，可增强或抑制分裂。这些差异可能反映器官特异性、受体亚型特异性与AVP信号背景依赖性。总体而言，尽管AVP在应激条件下常抑制淋巴细胞活性，但其效应具有变异性，取决于细胞组成、受体激活与实验条件。

7.2 髓样细胞

近期研究拓展了AVP对固有免疫细胞功能与发育的调控认识。人与动物研究均表明，AVP影响髓样细胞动态，尤其中性粒细胞、单核细胞与DC，且AVP也在肥大细胞等其他髓系来源细胞中表达。

7.2.1 中性粒细胞与单核细胞迁移

一项纳入5000余参与者的瑞典人群队列研究显示，循环白细胞计数（尤其中性粒细胞）与copeptin（AVP分泌的稳定替代标志物）显著相关，提示AVP信号与固有免疫活性的系统性关联。体外研究进一步支持AVP直接调节髓细胞运动性：健康供者分离的中性粒细胞与单核细胞在AVP浓度梯度中定向迁移增强；但AVP预处理可消除细胞对细菌肽fMLP的趋化反应，提示AVP可能使髓细胞对其他趋化因子脱敏。值得注意的是，AVP似乎不广泛激活中性粒细胞：其暴露不改变活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生的呼吸爆发活性，提示其对迁移的选择性效应而非激活效应。Haile等（2025）的研究进一步证实，生理至超生理浓度范围内AVP体外暴露不影响人中性粒细胞活力、黏附分子（CD11b、CD62L）表达、ROS产生或中性粒细胞胞外诱捕网形成；活细胞成像显示，生理浓度AVP增强化学动力学（无向运动），而高浓度抑制趋化，凸显AVP对中性粒细胞运动性效应的剂量与背景依赖性。

7.2.2 髓系生成与神经炎症

Mou等（2024）的研究在体内层面考察了AVP在造血与神经免疫互作中的作用：小鼠经渗透泵外周输注AVP（24 ng/h，持续30天）可增加骨髓髓系祖细胞群，同时减少造血干细胞，提示造血向髓系偏移；该造血偏移伴随血液与脑内中性粒细胞及单核细胞计数升高，并在多项行为学实验中表现出抑郁样行为。机制上，AVP输注增加循环与骨髓中IL-36水平（一种通过信号通路促进上皮炎症的细胞因子），而中性粒细胞特异性V2R敲除可阻断AVP诱导的髓系生成偏移与神经炎症表型，提示V2R在AVP调控髓系生成与神经炎症中的关键作用。此外，慢性不可预测轻度应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）模型中，化学遗传学抑制AVP能神经元可减少骨髓粒细胞-单核细胞祖细胞与循环、脑内单核及中性粒细胞计数，同时增加造血干细胞数量，进一步支持AVP在应激诱导的髓系生成偏移与神经免疫调控中的核心地位。AVP还可直接调节DC功能：体外研究显示，AVP暴露可促进人单核细胞来源DC的成熟与活化，并增强其耐受原性，提示AVP可能通过调节DC表型参与免疫耐受与炎症的平衡调控。

1. 8.
   神经免疫疾病中的AVP
   AVP信号失调在多种神经免疫相关疾病中发挥关键作用。创伤性脑损伤后，脑内AVP水平升高通过V1aR介导的水与电解质通道调节参与脑水肿形成与血脑屏障破坏，进而加重继发性脑损伤与神经炎症。自身免疫病（如类风湿关节炎）中，外周与中枢AVP信号改变可调控炎症应答：佐剂诱导关节炎大鼠脾AVP表达升高，而V1aR拮抗剂可减轻关节炎症与疼痛行为，提示AVP信号作为促炎因子参与自身免疫病理。脓毒症中，AVP水平动态变化与血管渗漏、免疫麻痹及预后相关：早期AVP相对缺乏与低血压及多器官功能障碍相关，而后期AVP持续升高则与免疫抑制及继发感染风险增加相关。此外，慢性应激相关的AVP信号失调通过HPA轴过度活化与免疫抑制，增加神经精神疾病（如抑郁症、焦虑症）的易感性，且V1bR拮抗剂在临床试验中显示出改善情绪症状的潜力。这些发现表明，AVP信号是神经免疫疾病中连接神经内分泌失调、炎症与行为功能障碍的关键节点，靶向AVP受体（尤其V1aR与V1bR）可能成为治疗炎症与神经免疫疾病的潜在策略，但需考虑其效应的背景依赖性与受体亚型特异性，以避免脱靶效应与免疫抑制风险。
2. 9.
   结论与展望
   本综述系统阐述了AVP通过神经内分泌、血管、渗透调节、体温调节及直接免疫细胞信号等多重机制调控免疫功能的双重作用。AVP的免疫调节效应高度依赖生理背景，包括应激状态、受体亚型、细胞类型、物种与性别因素，既可发挥免疫刺激作用（如急性应激中的免疫细胞动员与活化），也可介导免疫抑制（如慢性应激中的免疫抑制与炎症失调）。尽管近年来对AVP免疫调节机制的理解已取得显著进展，仍存在关键空白：免疫细胞上AVP受体的精确表达谱与信号转导通路尚未完全阐明；AVP免疫调节效应的物种与性别差异的机制需进一步解析；发热等生理状态下AVP对免疫功能的调控仍缺乏直接证据；靶向AVP信号治疗炎症与神经免疫疾病的安全性与有效性需更多临床前与临床研究验证。未来研究应整合多组学技术、细胞特异性基因操作及临床队列研究，阐明AVP免疫调节的细胞与分子机制，明确其在不同病理状态下的适应性或病理性作用，为开发精准靶向神经内分泌-免疫互作的治疗策略提供理论基础。