《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Soluble urokinase plasminogen activator receptor – What are the clinical potentials in psychiatry?
背景精神障碍与系统性慢性炎症相关，抑郁症和精神分裂症等疾病日益与炎症过程相关联。可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）是慢性炎症的生物标志物，并在多种躯体疾病中被证明是有用的预后标志物。本综述考察了suPAR在精神科人群中应用的证据，并评估其在精神病学临床中的潜在作用。方法研究人员使用三个概念对Embase和PubMed进行了系统性检索：生物标志物、精神健康相关术语以及精神药物。纳入了对精神障碍进行定量测量suPAR的临床和流行病学研究。筛选由两名研究人员独立进行。结果在2781项已识别研究中，32项符合纳入标准。在精神病和重度抑郁症患者中一致观察到血浆suPAR水平升高，而其他精神障碍的结果则不太确定。关于预测或预后应用的证据仍然稀少且不具结论性。较高的suPAR水平与后续抗抑郁药使用和因抑郁症住院的风险增加相关。此外，较高的基线suPAR水平与抗抑郁药应答的可能性更大和治疗效果更快相关。讨论尚不清楚升高的suPAR是反映精神障碍固有的免疫激活，还是反映生活方式或精神药物等混杂因素。缺乏关于suPAR与症状发展的纵向数据。尽管suPAR是精神病学领域的一种潜在生物标志物，但方法学上仍存在不一致性，其在精神病学中的常规临床使用为时过早。
1. 背景
系统性慢性炎症（SCI）是指持续的低度炎症（LGI），例如在心血管疾病、2型糖尿病、癌症和神经退行性疾病中发现的类型，被认为对这些疾病的病因和病程有促进作用。然而，精神障碍如抑郁症、焦虑症和精神分裂症也与SCI相关。尽管无法确定哪些炎症过程主导这些疾病，但重度抑郁症（MDD）和精神分裂症均与多种炎症过程有关。目前，寻找用于识别和监测精神障碍的生物标志物仍在进行中。
尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）是一种膜结合受体，介导纤溶酶原激活、纤维蛋白溶解和细胞外基质降解。在炎症过程中，uPAR从膜上被切割成其可溶形式，即可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）。SuPAR与多种炎症生物标志物呈正相关，包括但不限于C反应蛋白（CRP）、降钙素原、白细胞计数、中性粒细胞以及多种细胞因子和趋化因子。SuPAR与CRP等急性炎症标志物的相关性较弱，表明suPAR不是急性炎症的测量指标。与其他炎症生物标志物相比，suPAR是一种稳定的蛋白质，无昼夜变化，不受温度、月经周期或非甾体抗炎药（NSAIDs）使用的影响。SuPAR不仅存在于血液中，还存在于脑脊液（CSF）、尿液和唾液中，作为炎症反应的一部分，尤其是在SCI中。
在一般人群中，血液中suPAR水平随年龄增长而升高。女性suPAR水平高于男性，但这种差异随年龄增长而减小。吸烟与较高的suPAR水平相关，营养状况差、肥胖、暴露于毒素和压力性生活事件也是如此。
升高的suPAR已在多种医学状况中得到检验。它与癌症相关，并曾在COVID-19大流行期间和重症监护病房（ICU）中用作分诊工具。升高的suPAR与疾病进展、严重程度、不良结局风险、死亡率、住院时长相关，并且在躯体病房中预测住院患者结局方面优于其他炎症生物标志物。
精神健康诊断患者的躯体疾病常被漏诊和治疗不足，这可能是因为躯体症状被归因于精神障碍。此外，共病躯体疾病导致精神科患者相较于背景人群平均寿命更短、健康状况普遍更差。
鉴于严重精神障碍的死亡率差距明显，研究人员假设suPAR不仅可作为精神障碍的潜在生物标志物，还应被视为躯体疾病的筛查工具。这有助于缩小平均寿命差距，并支持临床医生识别、治疗和改善精神障碍患者的健康。
本系统综述旨在探讨suPAR在精神科患者中应用的证据，并评估其在精神病学临床中的各种潜在用途。
2. 方法
在Embase和PubMed中进行了系统性文献检索，识别与精神疾病相关的suPAR/uPAR研究。检索结合了自由文本关键词和PubMed的医学主题词表（MeSH）。
研究人员使用了三个概念：suPAR生物标志物、精神相关术语和精神药物，如表2所示。
（表1和表2已省略，因为用户要求去掉图示标识，但作为总结，应提及研究特征）
从两个数据库的结果上传至Covidence，自动去除重复项。随后，作者FGH和MWPK基于标题和摘要进行初步筛选，通过全文筛选解决冲突并确认相关性。
本系统综述本质上是探索性的，采用叙述性综合。此外，研究人员纳入了所有类型的研究，因此无法严格遵循PRISMA 2020指南。
3. 结果
文献检索共识别出2781项研究，其中32项纳入本综述。纳入研究的参与者数量从32到31601不等，30项研究测量了血浆或血清中的suPAR/uPAR，一项研究测量了尿液中的suPAR，一项测量了唾液中的suPAR。
（图1已省略）
根据结果，研究被分为以下组别：精神病（n=5）、抑郁症和双相障碍（n=10）、应激和创伤（n=8）、注意缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症（n=4）、物质依赖（n=2）以及跨诊断（n=3）。各组纳入研究的摘要如下及表1所示。
3.1. 精神病
三项横断面病例对照研究比较了精神分裂症患者与健康对照者的suPAR水平。其中两项研究纳入了男性和女性，发现患者中suPAR水平升高（Bigseth et al., 2021a; Nielsen et al., 2015）。最后一项研究仅纳入男性，未报告suPAR水平差异（Genc et al., 2016）。值得注意的是，后一项研究的患者特征为精神病性复发、过去一周未使用抗精神病药物、年龄较轻且无躯体疾病。这可能提示存在性别相关差异，这一发现在2021年Bigseth队列的重新分析中也有所体现，仅在女性患者中发现了suPAR水平与抑郁症状之间的相关性（Bigseth et al., 2021b）。
除女性外，与suPAR升高相关的其他因素包括吸烟、高敏C反应蛋白（hsCRP）水平高和年龄较大（Bigseth et al., 2021a; Nielsen et al., 2015）。未发现suPAR与精神疾病持续时间、抗精神病药物剂量或阳性和阴性症状量表（PANSS）总分或子量表评分之间存在关联（Bigseth et al., 2021a）。有趣的是，一组青春型精神分裂症患者被识别出具有较低的suPAR水平，表明并非所有精神分裂症亚型都具有相同形式的免疫参与（Nielsen et al., 2015）。
一项纵向研究考察了体育锻炼对精神分裂症患者的影响。基线时发现VO
max与suPAR水平呈显著负相关，但12周后未发现这一关联，且12周训练后suPAR水平无显著变化（Bigseth et al., 2023）。
研究人员未发现任何研究调查suPAR/uPAR作为精神分裂症患者躯体疾病潜在生物标志物。
3.2. 抑郁症和双相障碍
两项病例对照研究发现复发性抑郁障碍（rDD）患者的suPAR水平显著高于健康对照者（Malujlo-Balcerska et al., 2022; Malujlo-Balcerska and Pietras, 2024）。第三项研究也发现MDD患者水平升高，但在多重比较校正后不再显著（Ventorp et al., 2015）。
高suPAR水平与抑郁的神经植物性和食欲维度相关，但与总体症状无相关性（Haupt et al., 2014）。基线suPAR水平高的亚组患者更可能对抗抑郁治疗产生应答，且应答更快，在神经植物性和食欲维度上改善更多。应答者的suPAR水平显著降低。
升高的suPAR还与未来抑郁发作、使用抗抑郁药物以及因抑郁症住院的风险增加相关，尤其是在女性中（Haastrup et al., 2014）。然而，一项更近期的10年随访研究未发现suPAR与住院风险之间的关联（Haupt et al., 2023）。
四项研究评估了suPAR在情感障碍患者中的预测价值。SuPAR对预测rDD具有较高的敏感性，且住院次数增多与uPAR水平升高相关（Malujlo-Balcerska et al., 2022; Malujlo-Balcerska and Pietras, 2024）。
近期有自杀未遂史的患者suPAR水平高于健康对照者（Ventorp et al., 2015）。这些患者并非仅患有抑郁症，suPAR样本大约在自杀未遂后14天采集，以减轻自杀行为本身造成的损伤或疤痕（Ventorp et al., 2015）。SuPAR在区分近期自杀未遂者与对照者方面优于CRP。
仅有一项研究比较了躯体疾病患者与抑郁症患者，发现抑郁症或慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的uPAR和白细胞介素18（IL
18）水平高于对照者（Malujlo-Balcerska et al., 2023）。作者认为存在潜在的共享病理生理学，但COPD患者的uPAR水平高于抑郁症患者。
尽管suPAR是一种相对稳定的蛋白质，但一项研究发现未用药的抑郁症患者和健康对照者在体育锻炼后suPAR水平出现动态变化。对照组在运动后suPAR水平变化更大，而患者基线suPAR水平高于对照组（Gustafsson et al., 2017）。
在评估12岁儿童抑郁风险并分配风险评分时，Latham等人发现，12岁时抑郁风险高的儿童在18岁时suPAR水平更高，尽管这些患者在18岁时均未诊断为抑郁症。抑郁风险由社会经济地位（SES）变量计算得出，具有中等预测能力（C统计量：0.62）（Latham et al., 2022）。SuPAR不仅被研究作为预测性生物标志物。一项最近的病例对照研究探讨了其在儿童期创伤史与青少年抑郁之间关系中的中介作用。抑郁症患者具有更高的suPAR水平和儿童期创伤史。此外，suPAR对抑郁发展的预测能力很强，灵敏度为67.4%，特异度为90.3%。SuPAR水平的中介效应占儿童期创伤严重程度对抑郁总效应的15.4%（Xie et al., 2026）。
仅有一项研究调查了双相障碍中的uPAR/suPAR，发现处于躁狂或抑郁期的患者循环uPAR浓度低于处于情感正常期患者（Ozpercin et al., 2018）。此外，还发现YMRS（Young躁狂量表）评分与uPAR浓度呈负相关，假设这可能是一种轴突损伤的迹象，是该疾病的一部分。
3.3. 应激和创伤
在检查急性应激对大学生suPAR水平的影响时，发现实验室心理应激源后60分钟，唾液中suPAR水平升高（Fernandez-Botran et al., 2021）。
多项研究检查了应激经历的慢性效应。在一项包括心理健康4年级和7年级学生的横断面研究中，白细胞介素6（IL
6）升高和尿液suPAR升高与儿童期虐待相关（Qu et al., 2024），但遭受情感虐待的男孩更可能具有高IL
6和低尿液suPAR水平。在一项涉及进食障碍患者的病例对照研究中，所有报告儿童期虐待的参与者suPAR水平均高于无儿童期虐待史者（Dani et al., 2025）。同样，有儿童期受害经历和精神病性体验的儿童在18岁时更可能具有升高的suPAR、CRP和IL
6水平，相较于无儿童期受害经历和精神病性体验的青少年（Trotta et al., 2021）。然而，在调整炎症风险因素后，这一发现未达到统计学显著性。使用同一队列，Newbury等人报告，10岁前更高的社会经济风险评分与18岁时更高的suPAR水平相关（Newbury et al., 2023）。与此一致，Rasmussen等人发现，累积儿童期风险指数（包括低智商、低社会经济地位、儿童期健康状况差、不良事件数量和低自我控制）与38岁时更高的suPAR水平相关（Rasmussen et al., 2019）。在调整38岁时的健康状况差、吸烟和BMI后，结果仍显著。这些成年人中无人报告有精神科诊断。
使用同一队列，Bourassa等人发现，在38-44岁期间经历更多成年期应激事件的受试者在45岁时suPAR水平升高，且儿童期经历更多应激事件者suPAR水平甚至更高（Bourassa et al., 2021）。有趣的是，同一研究团队/作者最近扩展了其发现，表明创伤后应激障碍（PTSD）患者的suPAR水平升高，而CRP和IL
6则持续不升高（Bourassa et al., 2025）。
3.4. 物质依赖
在调查ALSPAC队列中大麻使用与炎症蛋白之间的关系时，Power等人发现每日/几乎每日使用大麻与suPAR水平升高显著相关，但较低频率使用则无此关联（Power et al., 2024）。Tuomi等人发现，suPAR能够区分酒精性肝病患者与仅重度饮酒而无肝病者（Tuomi et al., 2014）。后者组的suPAR水平高于健康对照者，且suPAR水平与过去一个月内的酒精摄入量相关。在肝病患者中，suPAR水平与肝病严重程度和纤维化分期相关，因此作者认为suPAR可用于识别有酒精性肝病风险的患者。
3.5. 跨诊断
在一项包括精神病、抑郁症或焦虑症患者的巢式病例对照研究中，24岁时suPAR水平升高仅与精神病和情感障碍相关，而与焦虑障碍无关（Mongan et al., 2023）。结果经儿童期创伤暴露调整后，该关联仅受轻微影响。使用同一队列，聚类分析显示，高suPAR水平与高BMI、当前吸烟状态和失业相关（Byrne et al., 2022）。
在一项小型病例对照研究（n=32）中，强迫症（OCD）患者uPAR水平较低，且与症状严重程度呈负相关（Russo and Pietsch, 2013）。评估的症状包括偏头痛、焦虑、侵入性思维和睡眠困难。尽管患者诊断为OCD，但许多评估的症状更具非特异性，不完全归因于OCD，提示这更是一种跨诊断发现。
3.6. 注意缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症
在青春期早期表现出低注意力和情绪强烈气质的年轻黑人成年人中检测到较高的suPAR水平。尽管这些儿童没有精神科诊断，但这可能暗示注意力或行为障碍的核心存在某种炎症过程（Brody et al., 2023）。相比之下，在评估未接受治疗的ADHD儿童的suPAR水平时，患者与对照者之间未发现差异（Irmak, 2019）。此外，未发现suPAR与ADHD严重程度或ADHD亚型之间存在显著相关性。
在自闭症谱系障碍或未特定广泛性发育障碍儿童中，uPAR与血浆中丝裂原诱导基因6（MIG-6）水平低相关（Russo, 2014），而MIG-6低水平又与语言发育迟缓和刻板行为相关。MIG-6调节表皮生长因子（EGF）受体及其他受体酪氨酸激酶的下游信号，但EGF与uPAR之间无直接相关性（Russo, 2013）。
4. 讨论
本综述的主要发现是，与一般人群相比，精神病和重度抑郁症患者中血浆suPAR水平一致升高。有趣的是，PTSD患者也观察到类似情况（Bourassa et al., 2025），但焦虑症患者则不然，焦虑症通常与一定程度的应激相关，但标准化死亡率（SMR）并不增加。目前缺乏关于suPAR纵向测量和精神病症状发展时间的数据。尚需证明suPAR水平与严重精神病症状之间的关联是由于精神障碍本身引起的免疫激活，还是反之，亦或是混杂因素（如更久坐的生活方式或精神药物治疗）所致。仅有一项研究在检查suPAR水平时对抗精神病药物进行了调整，未发现影响（Nielsen et al., 2015）。由于证据有限，只能推测精神药物对suPAR水平的可能影响，以及不同受体谱或副作用（如BMI升高或患者血脂谱升高）的影响。
SuPAR作为躯体疾病的诊断和预后标志物已被广泛评估。在这方面，suPAR似乎不适用于诊断，因为它主要测量一般性LGI，对任何疾病均无特异性。然而，数据表明suPAR主要作为急诊科或重症监护病房中重症患者的预后标志物，其中升高的suPAR可预测30天和90天死亡率升高。这些患者通常患有脓毒症、多器官衰竭和/或其他严重炎症状况，短期预后明显较差。SuPAR也可作为多种慢性疾病（如心血管疾病、慢性肾病和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病）的预后标志物。在许多情况下，suPAR作为长期预后标志物甚至可能优于CRP和其他炎症标志物。相比之下，CRP/IL
6/白细胞介素1β（IL
1β）等参数因其快速动态变化和较短的循环半衰期（CRP 18-24小时，IL
6 15小时，IL
1β几分钟至一小时，suPAR 7-10天）可能更适合作为急性期预后标志物。
SuPAR在精神障碍中的预测或预后潜力仅被稀疏研究，且主要集中于情感障碍。较高的suPAR水平与后续抗抑郁药使用和因抑郁症住院的风险增加相关（Haastrup et al., 2014）。此外，较高的基线suPAR水平与抗抑郁药应答可能性增加、应答更快以及神经植物性和食欲维度改善更多相关（Haupt et al., 2023）。SuPAR可能在未来在识别需要早期干预和更强化治疗的风险人群中发挥作用，但对此潜力进行研究非常必要。
多项研究指出儿童期创伤与后期生活中suPAR水平升高相关。此外，Bourassa等人最近报告PTSD患者suPAR水平也升高，而CRP和IL
6不升高（Bourassa et al., 2026）。由于suPAR水平相对于PTSD发展的确切改变时间尚不明确，因此难以阐述所涉及的机制，甚至是否存在任何关联。一种可能性是，暴露于升高suPAR水平及相关促炎因子的中枢神经系统（CNS）在后期生活中易受“二次打击”而出现明显的精神疾病。或者，精神疾病本身导致包括suPAR水平升高在内的炎症状态增强。
已有多种炎症标志物被证明与特定精神障碍的病程相关，即充当状态标志物。例如，IL
1β和IL
6先前已被证明与首发精神病或精神分裂症患者的症状严重程度相关，因此可作为治疗效果的替代指标。另一项研究最近挑战了IL
6作为精神病状态标志物的作用，转而假设干扰素γ（IFN-γ）为状态标志物。目前可得出结论，精神病性疾病尚无公认的状态标志物。据研究人员所知，目前尚无研究探讨suPAR作为精神病或任何其他精神障碍潜在状态标志物的作用。未来应开展研究探索这一点。此外，精神病风险增加者的IL
6水平升高，而精神病患者中白细胞介素8（IL
8）水平高提示治疗反应差。探索在这种情况下suPAR水平是否改变，从而作为风险因素和/或预后因素将很有意义。再次强调，未来研究对于澄清这一点非常必要。
SuPAR是LGI和SCI的生物标志物，已被确立为躯体疾病发病率和死亡率的风险因素。性别、烟草吸烟、BMI和各种其他生活方式因素影响suPAR水平，而可能影响suPAR的其他机制（如代谢副作用）则研究较少。目前尚无研究证明suPAR对精神科人群死亡率的影响。但基于本综述引用的文献，研究人员假设suPAR至少在部分精神科患者中具有预测死亡率的作用。一项最近的研究显示，当血液中基线CRP水平仅轻度升高时，精神分裂症谱系障碍患者死于自然原因（尤其是心血管疾病）的风险增加。然而，使用suPAR（比CRP更敏感的LGI和SCI标志物）可能发现更强的关联。非常有必要进行更多研究，调查suPAR水平与这一脆弱严重精神障碍患者人群死亡率增加之间的关系。
生活方式相关疾病、更高死亡率和更低生活质量在精神障碍患者中更为普遍。通常，不健康的生活方式习惯与较高的suPAR水平相关，包括缺乏体力活动。此外，已发现戒烟仅四周后即可显著降低suPAR。尽管吸烟在精神障碍患者中更常见，但尚无研究调查戒烟对该患者群体suPAR水平的影响。肥胖是精神障碍患者中更常见的另一种生活方式因素，且与suPAR水平升高相关。已有报告称，减重手术12个月后体重减轻的患者suPAR水平降低，但迄今为止，尚未在精神障碍患者中研究减重干预的效果。鉴于新型减肥药物（如GLP-1受体激动剂）的可用性及其在精神科患者中的安全性，未来应建立体重减轻与suPAR水平之间的关系。
SuPAR是炎症的通用测量指标，不幸的是，无法分离精神疾病对suPAR水平的贡献。
本综述应在一定局限性内解读。由于研究人员纳入了所有类型的研究且本综述性质为探索性，因此无法进行系统的正式质量评估。研究在设计、患者人群方面的异质性使得无法进行系统性比较或定量综合。许多研究样本量较小，部分亚组分析可能统计功效不足。SuPAR水平易受混浊因素影响，如吸烟、BMI和性别，并非所有研究都对这些因素进行了控制，在做出结论时需牢记这一点。多项研究未将suPAR用作精神障碍发展的预测性或预后生物标志物，而是作为炎症的测量指标。此外，部分研究使用了相同队列的数据，并非专门为调查suPAR而设计，这可能影响结果。
明显缺乏方法学标准化。虽然大多数研究报告了suPAR水平，但部分研究报告了uPAR水平。在不同介质中测量suPAR可能导致不同发现，在纳入研究中，suPAR在血浆、血清、尿液和唾液中均有测量。一项最近针对任何精神障碍患者的荟萃分析发现，当在血浆中测量suPAR时水平升高，而在血清中测量时则不然。
值得注意的是，与细胞因子测量类似，suPAR水平和检测截止值可能因检测方法而异。在本综述纳入的研究中，使用了多种不同检测方法测量suPAR，在解读结果时应牢记这一点。关于分析前程序，suPAR非常稳定，样品处理方式对结果几乎无影响。在评估本综述纳入的不同研究时，绝大多数研究通过suPARnostic flex酶联免疫吸附试验（ELISA）或与ELISA兼容的即时检测方法测量suPAR，使得大多数研究的结果具有可比性。
无研究调查脑脊液中的suPAR或uPAR，这可能揭示CNS中更直接的炎症效应。在CNS中，suPAR水平失调或升高可能不同于外周神经系统，这与其他CNS相关疾病中的情况相似。
少数干预性研究持续时间较短，可能太短，因为suPAR水平可能反映过去四个月的情况。此外，纵向数据有限。本综述纳入的大多数研究呈现横断面证据，限制了可得出的结论。然而，也发现了急性应激对suPAR的影响，表明suPAR水平也反映免疫系统的即时失调。
5. 结论
总之，suPAR在多个领域仍是一种有前景的生物标志物，但在精神病学中的临床使用为时过早，因为证据稀少且不具结论性。然而，一个一致的发现是精神分裂症或抑郁症患者的suPAR水平升高。需要进一步研究来调查suPAR作为预测性生物标志物，用于识别处于临床恶化高风险的精神科患者。同时，建议采用更标准化的试验设计和报告，以改进研究间suPAR的评估和比较过程。
