CDK1通过磷酸化USP29调控NRF2稳定性并抑制创伤性脑损伤后神经元铁死亡

《Brain Research Bulletin》：CDK1 regulates NRF2 stability through phosphorylation of USP29 and inhibits neuronal ferroptosis after traumatic brain injury

　　

泛素特异性蛋白酶29(USP29)在氧-葡萄糖剥夺(OGD)诱导的损伤后神经元中表达下调。USP29过表达可减轻OGD/erastin诱导的体外铁死亡。USP29通过去泛素化稳定核因子E2相关因子2(NRF2)的表达。细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)磷酸化USP29以增强其去泛素化活性。CDK1/USP29/NRF2轴抑制创伤性脑损伤(TBI)后的神经元铁死亡。

创伤性脑损伤(TBI)是由外部创伤（如交通事故、坠落和物体打击）引起的一种脑功能障碍，因其高发病率和致死率严重威胁人们的生命健康。由于TBI发病机制复杂且临床表现高度异质，目前仍缺乏有效的治疗策略，而减少神经元死亡是关键优先事项。铁死亡是一种由铁代谢失衡、细胞内活性氧(ROS)积累和脂质过氧化加剧引起的程序性细胞死亡，在TBI中发挥重要作用。研究表明，抑制铁死亡可减轻TBI小鼠的组织损伤并改善长期预后。因此，探索调节神经元铁死亡的分子机制对于缓解TBI至关重要。

作为去泛素化酶，泛素特异性蛋白酶29(USP29)通过水解泛素链调节蛋白质稳定性，并在细胞周期调控、DNA损伤反应和信号转导等细胞过程中发挥重要作用。文献报道USP29在神经系统疾病中发挥关键作用。例如，Sha Chunhe等人报道，在脊髓损伤(SCI)模型中，USP29缺失可驱动小胶质细胞向M1促炎表型分化，加重病理损伤。然而，USP29在TBI进展中的作用尚未见报道。核因子E2相关因子2(NRF2)作为一种抗氧化应激和抗炎转录因子，已被证明通过抑制铁死亡在TBI中发挥神经保护作用。此外，USP29可通过去泛素化NRF2并稳定其功能，对创伤性SCI发挥保护作用。基于上述发现，研究人员推测USP29通过调节NRF2的稳定性影响TBI诱导的神经元铁死亡。

细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)是细胞周期调控的关键因子，在细胞周期中发挥重要作用，并可能影响TBI的进展。一项研究中，RNA测序和生物信息学分析揭示CDK1是右美托咪定对TBI发挥治疗作用的核心基因，CDK1表达上调与右美托咪定的神经保护作用相关。此外，CDK1与铁死亡相关。Meng Qingwen等人报道，CDK1的异常高表达与GPX4等铁死亡相关基因表达下降显著相关。大量研究表明CDK1与肿瘤中铁死亡耐药相关。这些研究揭示了CDK1对铁死亡的抑制作用。值得注意的是，CDK1可磷酸化修饰USP29以调节其去泛素化酶活性，从而影响底物蛋白的表达。基于上述研究，研究人员推测CDK1可能通过磷酸化USP29调节NRF2表达，从而影响TBI铁死亡。

综上所述，本研究在细胞水平和动物水平上探讨了CDK1/USP29/NRF2信号通路在铁死亡中的作用机制，为TBI的治疗提供了新方法和新思路。