综述：头颈鳞状细胞癌中的神经-免疫-肿瘤轴

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：The neuro-immune-tumor axis in head and neck squamous cell carcinoma

　　

摘要

头颈鳞状细胞癌是一种治疗难度较高的恶性肿瘤，其特点是局部复发率高且对传统治疗方法易产生耐药性。过去人们认为神经系统只是肿瘤侵袭的被动受害者，但癌症神经科学这一新兴领域则将神经视为肿瘤微环境中的主动构建者。本综述探讨了头颈鳞状细胞癌中的神经-免疫-肿瘤轴，这类肿瘤恰好位于颅神经分布密集的解剖区域。现有研究证据表明，神经周围浸润并非单纯的扩散途径，而是一条由神经营养因子及施万细胞重编程驱动的双向信号通路。更重要的是，神经信号还具有免疫抑制作用——释放CGRP的感觉神经与分泌去甲肾上腺素的交感神经会共同抑制CD8+ T细胞功能，并促进巨噬细胞向M2型极化，从而形成阻碍治疗的神经-免疫屏障。此外，我们还分析了这一轴系的全身性影响，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴和口-肠-脑轴带来的慢性压力效应。最后，基于这些研究结果，我们提出通过重新利用现有药物或结合神经-免疫疗法来干预神经信号传导，有望打破免疫抑制性的肿瘤微环境，进而改善头颈鳞状细胞癌患者的预后。

引言

头颈鳞状细胞癌是一组起源于喉部、口腔和咽部黏膜上皮的异质性恶性肿瘤（Johnson等人，2020年）。由于其高死亡率，该疾病在全球范围内位列第六大常见癌症。每年都有超过90万例新病例被诊断出来（Bray等人，2024年；Johnson等人，2020年）。目前，在系统性治疗、手术切除和放射治疗方面已取得一定进展，但头颈鳞状细胞癌患者的五年生存率依然不理想，通常低于50%（Cao等人，2026年；Chow，2020年；Johnson等人，2020年）。如此差的预后反映了该肿瘤具有侵袭性强的临床特征，表现为广泛的局部浸润、神经周围及淋巴管扩散，以及对传统治疗方法的频繁耐药性（Chow，2020年；Leemans等人，2018年）。鉴于其复杂的病因以及有限的治疗效果，亟需阐明推动头颈鳞状细胞癌进展及影响治疗反应的分子和病理机制（癌症基因组图谱网络，2015年）。

越来越多的研究认为，除了调节正常生理功能外，神经系统也是恶性肿瘤发生和发展过程中的关键因素（Mancusi和Monje，2023年）。最新证据显示，神经系统参与调控肿瘤生长的多个方面，如免疫调节、组织发育与再生（Amit等人，2025年；Winkler等人，2023年）。在神经系统的调控下，恶性细胞可以通过非传统的发育和再生信号通路来增强自身的增殖、侵袭和转移能力（Anastasaki等人，2023年）。除此之外，肿瘤和抗肿瘤治疗也会对神经系统造成深远影响，引发神经功能障碍，进而形成恶性循环，进一步加速肿瘤恶化（Monje等人，2020年）。尽管目前研究多聚焦于神经递质对癌细胞增殖的刺激作用，但这种视角过于简化了实际的生物学现象。肿瘤微环境是一个复杂的系统，其中神经系统与免疫系统紧密相连，而非相互独立运作（Hanahan和Monje，2023年；S. Zhang等人，2026年）。最新研究显示，神经在肿瘤微环境中发挥着调控中枢的作用，能够通过调控巨噬细胞极化和T细胞耗竭来维持免疫抑制状态（Zahalka等人，2017年；Zahalka和Frenette，2020年）。

因此，要深入理解头颈鳞状细胞癌，就必须超越传统的神经-肿瘤相互作用视角，采用更广泛的神经-免疫-肿瘤框架进行分析。在头颈部区域，存在着丰富的感觉神经、运动神经和自主神经（如三叉神经和面神经），它们对维持局部生理功能至关重要（Amit等人，2020年；Johnson等人，2020年）。近年来的研究还将这一领域的关注范围从局部相互作用扩展到了全身性调控，比如中枢神经系统的功能以及慢性压力因素的影响（Eckerling等人，2021年）。值得注意的是，头颈鳞状细胞癌不仅是一种具有独特生物学特性的肿瘤，同时也是免疫细胞浸润最严重的实体瘤之一（Mandal等人，2016年）。然而，该肿瘤对免疫检查点抑制剂的临床响应仍然较弱（Burtness等人，2019年）。这一矛盾现象表明，除了传统的肿瘤内在机制外，还存在其他重要的免疫抑制机制。因此，神经调控成为决定头颈鳞状细胞癌免疫逃逸和治疗耐药性的关键因素，但目前相关研究还相对较少（Saloman等人，2016年；Zahalka和Frenette，2020年）。

本综述整合了现有的研究成果，旨在帮助读者更好地理解这些相互作用。在探讨神经周围浸润的分子机制的同时，本文还将阐述周边神经和中枢神经信号如何共同构建免疫屏障，以及维持这种信号交互的全身性代谢机制。最终目标是提供一个全面的理论框架，为开发针对肿瘤进展神经起源的新型神经-免疫疗法提供依据。

章节节选

头颈部神经的解剖学特征

颅神经的密集分布使得头颈部在解剖结构上具有独特性（见图1）。与此同时，这也为神经系统与肿瘤之间的双向相互作用提供了坚实的结构基础（Bakst和Wong，2016年）。此外，头颈鳞状细胞癌多发生在主要的感官和运动神经路径附近，其中三叉神经（CN V）和面神经（CN VII）是最常受到神经周围浸润影响的神经通路（Bakst和Wong，2016年；Ong，2010年）。

三叉神经

神经-免疫交互作用：调控肿瘤微环境

越来越多的研究认为，神经系统与免疫系统之间复杂的相互作用是头颈鳞状细胞癌肿瘤微环境的典型特征（Hanahan，2022年）。在这种特殊环境下，神经末梢会分泌神经递质和神经肽，这些物质具有免疫调节功能，通常会掩盖正常的免疫监视信号，从而营造出有利于肿瘤发展的免疫抑制环境（见图2）（Cervantes-Villagrana等人，2020年；N. Xu等人

周围神经信号：直接促进肿瘤发展

在头颈部区域，周围神经系统不仅是被肿瘤侵袭的被动结构，更是肿瘤生物学过程中的主动参与者（Magnon等人，2013年；Monje等人，2020年；Wang等人，2025年）。交感神经和副交感神经都会分泌神经递质和神经肽，直接激活癌细胞内的致癌信号通路，促使癌细胞表现出更强的增殖能力、侵袭性以及治疗耐药性（

全身性调控机制：中枢神经系统、压力因素与头颈鳞状细胞癌

在一定程度上，神经与肿瘤细胞之间的局部相互作用会推动肿瘤侵袭，但中枢神经系统会协调更整体的调控机制，对头颈鳞状细胞癌的进展产生深远影响（Eckerling等人，2021年）。这种自上而下的调控通过神经内分泌途径、昼夜节律以及新的微生物组介导的轴系来实现，从而为肿瘤生长创造有利条件（见图4）（Masri和Sassone-Corsi，2018年；Routy等人，2018年；Sepich-Poore等人，2021年；Vétizou等人，2015年）。

临床意义与未来展望

通过理解神经-免疫-肿瘤轴的作用机制，我们可以将头颈鳞状细胞癌视为一个由神经与免疫相互作用所构成的复杂生态系统（Anastasaki等人，2023年；Venkatesh等人，2019b年）。鉴于这一认知转变，现有的诊断标准也需要重新评估（见图5）。这同时也为开展多模式联合治疗提供了新的可能性（Hiller等人，2020b年；L.B. Schmitd等人，2018年）。

结论

头颈鳞状细胞癌是在具有生物活性的神经基质中发展的，其中中枢神经系统和周围神经系统是肿瘤微环境的重要构建者。它们通过包含神经营养因子、神经递质以及全身性应激反应在内的复杂信号网络，促进肿瘤侵袭并引发免疫抑制。最新研究证据表明，肿瘤还会主动将支配它的神经元重编程为具有特定功能的癌细胞，这一现象进一步凸显了神经元的可塑性

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

致谢

无

张 Luqing，牙科博士，是日本新潟大学医学齿学研究生院口腔颌面外科的研究生。他的研究重点是头颈鳞状细胞癌中神经周围浸润的临床病理特征及其预后价值，同时他也对神经系统如何调控肿瘤免疫微环境感兴趣。

张 Luqing|山崎 守|田沼 顺一|富原 圭

日本新潟县新潟市，新潟大学牙学部及医学齿学研究生院口腔颌面外科