《Current Opinion in Physiology》：Nanoparticles-ferrying mitoprotective agents in the aged and reperfused organs
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缺血再灌注损伤是导致器官功能障碍的重要原因，其中线粒体功能受损起着关键作用。衰老会通过微血管重构、线粒体膜电位不稳定、线粒体质量控制功能下降以及炎症老化等因素增加机体对缺血再灌注损伤的易感性，这些因素共同形成了生物屏障，限制了传统线粒体保护策略的效果。近年来，纳米平台从较为简单的
缺血再灌注损伤是导致器官功能障碍的重要原因，其中线粒体功能受损起着关键作用。衰老会通过微血管重构、线粒体膜电位不稳定、线粒体质量控制功能下降以及炎症老化等因素增加机体对缺血再灌注损伤的易感性，这些因素共同形成了生物屏障，限制了传统线粒体保护策略的效果。近年来，纳米平台从较为简单的靶向系统发展为具有多步骤功能且能响应病理状态的设计，从而提升了在线粒体定位及治疗效果方面的表现，尤其在心脏、肾脏、大脑和肝脏的缺血再灌注损伤模型中。不过，目前大多数策略主要在年轻动物模型中得到验证，且仍以调节氧化应激为核心。未来的研究应重点评估其在老年动物模型中的递送效率及长期功能效果。将线粒体质量控制策略与自噬-溶酶体轴调控相结合，或许有助于克服与年龄相关的限制，进一步提升这些疗法的临床应用价值。
引言
缺血再灌注损伤是一种由于器官在经历缺氧期后恢复血液供应而引发的组织损伤，常见于心肌梗死、中风、肾缺血以及器官移植等临床情况[1]。再灌注虽可挽救濒危组织，但往往伴随着氧化应激、钙超载以及炎症反应，进一步加重细胞损伤[1]。线粒体是细胞内主要的能量产生器官，其功能异常被公认为是缺血再灌注损伤病理过程的核心驱动因素。这一过程表现为线粒体内部的一系列变化，包括活性氧的大量产生、膜电位下降以及线粒体通透性转孔的开放，所有这些因素都会触发多种程序性细胞死亡途径[1, 2]。
衰老会因线粒体质量控制功能下降以及慢性低度炎症环境的存在，增加机体对缺血再灌注损伤的易感性，这类环境会提升组织的脆弱性并加剧后续的损伤反应[3, 4]。传统的中小分子线粒体保护剂往往缺乏组织选择性，且药代动力学特性不稳定，难以在老年器官中实现持续有效的保护作用[4, 5, 6]。近年来，具有可调控尺寸、电荷及表面功能的纳米平台出现，能够将药物精确地从受损组织递送到特定细胞乃至线粒体，从而提升线粒体保护剂的定位精度及递送可控性[7, 8]。
尽管已知存在与年龄相关的影响，但大多数关于缺血再灌注损伤的临床前研究以及相关纳米平台策略仍主要依赖年轻成年动物模型，未能充分反映具有高度临床意义的老年器官及组织的病理特征。这种年龄差异是阻碍线粒体靶向疗法走向临床应用的主要障碍之一[3, 5]。本文综述了近年来在线粒体靶向纳米平台方面的最新进展，重点分析了其在心脏、肾脏等缺血再灌注损伤实验室模型中的表现及局限性。同时，我们探讨了与衰老相关的那些会影响药物递送效率及组织反应的生理障碍，并提出了利用线粒体靶向纳米平台研究老年组织的新方法。
章节要点
为何线粒体靶向策略在老年再灌注组织中效果不佳
虽然老年器官在缺血再灌注损伤过程中都存在类似的线粒体损伤模式，但这些损伤的表现和进展会受到器官特异性生理需求及微环境因素的影响，从而导致不同的组织特异性脆弱性特征[1, 9]。在心脏中，其脆弱性主要体现在能量供应与钙稳态之间的平衡问题上，因为心脏严重依赖线粒体产生的ATP以及钙离子的缓冲作用，因此即使线粒体功能出现短暂异常
基于纳米技术的老年相关缺血再灌注损伤的线粒体保护
在如此多的层层障碍面前，纳米技术不仅能够增加药物载荷，还能通过克服老年缺血再灌注损伤组织中的诸多关键药理障碍，从而重新调节线粒体及器官的稳态功能。
结论
线粒体功能异常是决定缺血再灌注损伤时器官存活与恢复的关键因素，而衰老会显著提升这种脆弱性。与年龄相关的微循环功能下降、线粒体膜电位降低、炎症老化以及自噬-溶酶体功能衰退，共同构成了多层生物屏障，限制了传统线粒体保护疗法的效果。新兴的纳米技术则提供了新的解决方案，通过设计出能够响应病理状态且具有多步骤功能的载体，有望部分恢复
作者贡献
Z.T.W.负责收集参考文献、制作表格以及撰写初稿。I.G.参与了图2的绘制工作，并对全文进行了严格审阅。Z.Z.协助完成了图1的准备工作。X.L.对全文进行了审阅，同时负责项目的整体管理及资金筹集工作。
参考文献及推荐阅读
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极具研究价值的文献
资助情况
作者感谢澳大利亚研究委员会“发现计划”早期职业研究人员奖以及心脏基金会“先锋基金”（授予X.L.）的资助。
Zilin Tonya Wang|Ivy Guan|Zilong Zhan|Xuyu Liu
