《Cytokine & Growth Factor Reviews》：Molecular mechanisms of biologic and targeted synthetic antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis
编辑推荐：
•抗风湿药物可作为滑膜细胞因子网络的分子探针•多种滑膜细胞因子会作用于NF-κB、JAK–STAT以及MyD88信号传导途径•持续存在的滑膜炎表明细胞因子信号传导未能终止•成纤维细胞的活化程序会独立于驱动其活化的细胞因子而存在•滑膜病变类型可反映不同患者中起主导作用的细胞因子通路
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抗风湿药物可作为滑膜细胞因子网络的分子探针
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多种滑膜细胞因子会作用于NF-κB、JAK–STAT以及MyD88信号传导途径
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持续存在的滑膜炎表明细胞因子信号传导未能终止
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成纤维细胞的活化程序会独立于驱动其活化的细胞因子而存在
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滑膜病变类型可反映不同患者中起主导作用的细胞因子通路
引言
类风湿性关节炎是一种慢性免疫介导性疾病，其特征是滑膜组织会转变为能够自我维持的炎症组织，进而侵蚀软骨和骨骼。该疾病的全球患病率持续上升，1990年至2019年间，按年龄标准计算的发病率和患病率均有所增加，预计到2040年这一趋势还将持续[1]、[2]。不过，类风湿性关节炎最关键的生物学特征并非炎症的强度，而是其持续性：类风湿性滑膜会获得独立于初始抗原刺激而持续产生细胞因子的能力[3]。了解哪些分子机制赋予了滑膜这种自主性，正是基于机制的疗法研究的核心问题。
过去二十年中研发的各类治疗药物，实际上是一组极具价值的分子探针。肿瘤坏死因子抑制剂、白细胞介素-6受体拮抗剂、CTLA4-Ig、抗CD20抗体以及Janus激酶抑制剂，它们各自在滑膜细胞因子网络中的不同节点发挥作用，且每种药物的研发都基于特定的机制假说。因此，这些药物在患者体内的不同效果，直接反映了细胞因子网络的结构特点。既然单一细胞因子的中和就能抑制由数十种细胞因子共同引发的疾病，就说明该细胞因子网络具有层级结构，而非并行结构——即少数上游介质决定了组织的基因表达模式[4]。反之，没有一种药物能让所有患者都实现病情缓解，这说明这种层级结构在不同个体之间存在差异。
通过对滑膜组织的分析，人们开始从细胞层面理解这种异质性。对滑膜活检样本进行组织学和转录组分析后，可将类风湿性关节炎分为几种不同的病理类型：淋巴髓系型、弥漫髓系型、纤维型以及低免疫型，这些类型在主导细胞组成及表达的细胞因子谱方面存在差异[5]、[6]。这些分类并非简单的描述性分类，它们反映了不同信号通路的活性差异，而且基于活检的研究表明，这些分类能够反映患者对针对不同信号通路的药物的不同反应程度。这意味着，控制滑膜炎的细胞因子层级结构因患者而异，本文采用的基于信号通路的分类方式，反映的是真正的生物学差异，而非为了分类便利而人为设定的分类方式。
本综述围绕维持类风湿性滑膜炎的细胞因子及生长因子通路展开，而非按照药物类别进行阐述。在介绍完滑膜细胞生态系统及其信号传导节点之后，本文将依次探讨四个主要通路：TNF–NF-κB通路、IL-6与JAK–STAT通路、共刺激信号通路及淋巴细胞相关信号通路，以及负责组织破坏的效应通路，主要是RANKL和GM-CSF通路。在每个通路中，各类治疗药物都被视为决定该通路的“工具”，文章会分析这些药物的作用机制，以及它们能揭示出关于药物阻断在组织中的分子效应、哪些患者中该通路起主导作用，还有哪些问题尚未得到解答的信息。只有在那些会影响机制解释的情况下，才会讨论临床疗效、安全性比较以及治疗顺序等问题。
各章节要点
免疫耐受的丧失与初始的细胞因子环境
类风湿性关节炎在首个关节出现肿胀症状之前的数年就已经开始了。在高风险人群中，免疫耐受的丧失似乎首先发生在肺、口腔和肠道等黏膜部位，这些部位的局部炎症、微生物群失衡以及抗原暴露会引发瓜氨酸化及其他翻译后修饰反应，从而生成新的抗原[7]、[8]。负责这类修饰反应的肽基精氨酸脱亚胺酶，主要是PAD2和PAD4，它们本身也是由
受体生物学与信号分叉现象
TNF-α存在两种生物学功能各异的形态。跨膜形式的TNF会被TACE/ADAM17酶切割，释放出可溶性的三聚体形式，这两种形式的TNF会与两种不同的TNF受体结合，产生不同的作用效果：可溶性TNF主要通过广泛表达且具有细胞质死亡结构的TNFR1受体传递信号，而跨膜形式的TNF则是主要激活TNFR2受体的物质，后者主要存在于淋巴细胞、内皮细胞以及髓系细胞中[21]、[28]。这两种受体
经典信号通路、跨信号通路以及IL-6的作用范围
在各类炎症细胞因子中，IL-6的特殊之处在于，它能作用于的细胞并不取决于该细胞是否表达与其配体结合的受体。膜结合型的IL-6R主要存在于肝细胞、中性粒细胞、单核细胞以及部分淋巴细胞上；在这些细胞上，IL-6会与IL-6R结合，随后这个复合物会招募两种广泛表达的信号转导亚基gp130，形成六聚体结构，进而激活与受体相连的Janus激酶[41]。这就是经典的信号传导过程，而
共刺激作为上游干预措施
此前讨论的那些通路都是作用于细胞因子或其信号转导分子的。而共刺激阻断则作用于更早的阶段，即影响细胞因子产生型淋巴细胞被激活的条件。T细胞的激活需要两个信号：一是通过T细胞受体识别抗原，二是当CD28与抗原呈递细胞表面的CD80或CD86结合时产生的共刺激信号。CD28的结合并非仅仅是起到允许信号进入的作用，它还会将其细胞质尾端招募PI3K和Grb2蛋白，从而维持NF-κB和mTOR的活性，进而
RANKL与骨侵蚀的不可逆性
之前讨论的通路都是作用于炎症的产生和放大过程。而本文所探讨的通路则作用于炎症带来的后果，它们与其他通路的区别在于一个关键点，那就是它们的作用效果往往是不可逆的。
骨组织是由破骨细胞吸收的，而破骨细胞并非从外部招募而来，而是由单核细胞前体在骨-肉芽组织界面处分化形成的。这些前体在两种信号的调控下会发生分化：一种是能够促进其增殖和存活的M-CSF，另一种则是RANKL，
区分致病性信号与稳态维持信号
前面几节的内容都指向同一个结论。TNFR1和TNFR2分别介导两种不同的信号通路，一种具有炎症作用，另一种则具有调节作用。而且，那些能够作用于不同形式跨膜TNF的药物在临床上的效果相似，这也表明在类风湿性滑膜炎中，这两种功能是可以相互分离的[36]。IL-6的经典信号通路和跨信号通路也存在类似的区分，通过可溶性gp130构建物选择性地抑制跨信号通路，可以减轻炎症反应，同时不会影响肝脏功能以及组织的再生能力
结论
目前用于治疗类风湿性关节炎的各种药物，都是在滑膜细胞因子网络中的特定分子节点发挥作用的。通过分析这些药物的作用效果，就相当于对该细胞因子网络进行了实验研究，从而能够清晰地了解该网络的组织结构。有一小部分细胞内信号转导分子，即NF-κB、JAK–STAT以及MyD88–IRAK信号系统，就能够整合数十种细胞因子的信号信息，正因如此，中和单一的上游配体就能抑制一系列广泛的基因表达，这也是为什么激酶抑制剂
作者贡献
李龙灿：概念设计、研究工作、数据整理、初稿撰写。
陈欣：研究工作、数据可视化、论文修改与润色。
王胜鹏：正式数据分析、结果验证、论文修改与润色。
李正乐：研究工作、数据整理。
谢兴文：项目监督、项目管理、资金申请、论文修改与润色。
所有作者均阅读并通过了最终稿件。
关于写作过程中使用生成式AI及AI辅助技术的情况声明
资金支持
本研究得到了中国国家自然科学基金[项目编号82374491]、甘肃省中医药研究项目[项目编号GZKZ-2024-9]以及甘肃省著名中医药传承工作室建设项目[项目编号2023-168]的支持。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
李龙灿。他是中国甘肃中医药大学临床中医药学院的研究人员/研究生，主要研究方向为肠道微生态（肠道微生物群及其代谢产物）在风湿性疾病发病机制及治疗中的作用，尤其是类风湿性关节炎和痛风性关节炎。他曾参与多项研究，探索肠道微生物在平衡致病因素与
李龙灿|陈欣|王胜鹏|李正乐|谢兴文
