《European Journal of Cancer》：Neurocognitive Functioning in Long-term Survivors of Glioblastoma, IDH-wildtype and Astrocytoma, IDH-mutant, CNS WHO grade 4: a report from EORTC 1419 (ETERNITY)
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背景
ETERNITY是一项回顾性和前瞻性队列研究，旨在调查胶质母细胞瘤（glioblastoma）患者的长期（≥5年）生存情况。研究人员在胶质母细胞瘤IDH野生型（IDH-wildtype）或星形细胞瘤IDH突变型（astrocytoma, IDH-mu
背景
ETERNITY是一项回顾性和前瞻性队列研究，旨在调查胶质母细胞瘤（glioblastoma）患者的长期（≥5年）生存情况。研究人员在胶质母细胞瘤IDH野生型（IDH-wildtype）或星形细胞瘤IDH突变型（astrocytoma, IDH-mutant）中枢神经系统（CNS）WHO分级4级（CNS WHO grade 4）患者亚组中评估了神经认知功能（neurocognitive function, NCF）的纵向变化及其决定因素。
方法
NCF在基线及每6个月使用霍普金斯词汇学习测试修订版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised, HVLT-R）、控制性口语词汇联想测试（Controlled Oral Word Association Test, COWAT）和轨迹制作测试（Trail Making Test, TMT）进行评估。分数转换为年龄、性别和教育程度调整的Z分数（Z-scores），并分类为受损或未受损（Z ≤ -1.5）。使用线性混合模型（Linear Mixed Models, LMM）分析NCF轨迹及其与患者和肿瘤特征的关系。
结果
基线时（诊断后平均9年，范围5-21年），185例患者中有145例（78%）在≥1项测试结果中受损。受损率在17.4%（HVLT-R延迟识别）和58.7%（TMT B）之间变化。NCF随时间大致保持稳定，仅在HVLT-R延迟记忆中出现轻微下降。左侧和颞叶肿瘤位置与较差的NCF呈负相关（p值0.01至0.03）。额叶肿瘤位置与更高的精神运动速度和认知灵活性相关（p值<0.001）。IDH突变型肿瘤患者在延迟识别方面表现更差，而IDH突变和MGMT启动子甲基化（MGMT promoter methylation）与随时间改善的语音流畅性相关。
结论
大多数星形细胞瘤IDH突变型CNS WHO分级4级和胶质母细胞瘤IDH野生型的长期幸存者表现出神经认知损伤。尽管如此，NCF总体稳定，肿瘤位置和分子特征与特定结局相关。这些见解有助于指导患者咨询和个性化护理。
**论文解读：胶质母细胞瘤IDH野生型与星形细胞瘤IDH突变型CNS WHO分级4级长期幸存者的神经认知功能纵向研究**
**研究背景与问题**
胶质母细胞瘤IDH野生型（glioblastoma, IDH-wildtype）是中枢神经系统（CNS）最具侵袭性的原发肿瘤之一，中位生存期仅12–14个月，约5%患者生存超过5年。而星形细胞瘤IDH突变型（astrocytoma, IDH-mutant）CNS WHO分级4级预后相对较好，中位生存期约4年。神经认知功能（neurocognitive function, NCF）在高级别胶质瘤患者中普遍受损，诊断后早期高达56%患者出现认知障碍。然而，既往研究多聚焦于手术或放化疗阶段，对长期幸存者（≥5年）的NCF轨迹及影响因素知之甚少，且样本量有限。现有研究虽报告50–100%的认知损伤率，但缺乏对患者、肿瘤及治疗相关因素的深入探讨。ETERNITY（EORTC 1419）是一项观察性研究，旨在揭示胶质母细胞瘤长期生存的预后指标。本研究作为其子研究，目的是：1）描述胶质母细胞瘤IDH野生型与星形细胞瘤IDH突变型CNS WHO分级4级长期幸存者的纵向NCF特征；2）识别与NCF随时间变化相关的患者、肿瘤和治疗特征。该研究发表在《European Journal of Cancer》。
**主要技术方法**
研究人员采用纵向观察性设计，从ETERNITY注册研究（纳入2015–2020年间来自澳大利亚、奥地利、比利时、法国、德国、希腊、意大利、荷兰、瑞士、英国和美国的多中心患者）中筛选存活且同意参加神经认知评估的长期幸存者，共185例（诊断后平均9年，范围5–21年）。NCF评估使用标准化工具：霍普金斯词汇学习测试修订版（HVLT-R）、控制性口语词汇联想测试（COWAT）和轨迹制作测试（TMT）A/B，每6个月一次直至肿瘤进展、死亡或退出。原始分数经年龄、性别、教育程度校正转换为Z分数（Z-scores），以Z ≤ -1.5定义为认知受损。主要分析采用线性混合模型（LMM）评估NCF轨迹及与肿瘤位置（额叶、颞叶等）、侧别（左、右）、复发次数、IDH突变状态、MGMT启动子甲基化状态的关系，并采用联合建模（joint modeling）评估失访偏倚。
**研究结果**
**3.1 样本与描述性统计**
共185例患者纳入基线分析，其中163例具有完整的肿瘤及治疗数据。患者平均年龄57岁，男女比例接近1:1，多数接受替莫唑胺同步及辅助治疗（标准治疗）。IDH突变型占31.4%，MGMT启动子甲基化占76.2%。
**3.2 基线神经认知功能**
78%（145/185）患者至少一项测试结果受损。认知灵活性（TMT B，58.7%受损）和精神运动速度（TMT A，49.4%受损）受损率最高，记忆识别（HVLT-R延迟识别，17.4%受损）最低。基线时生存时间与测试表现无显著相关（r范围0.035–0.116，p>0.05）。
**3.3 随时间变化的神经认知功能**
纵向LMM显示，除HVLT-R延迟回忆（B = -0.09，p = 0.01）随时间轻微下降外，其余五项测试结果（HVLT-R即时回忆、延迟识别、COWAT、TMT A、TMT B）均保持稳定（B范围-0.02至-0.24，p>0.05）。表明患者群体整体NCF在长期随访中趋于稳定。
**3.4 神经认知功能的临床预测因素**
**3.4.1 言语记忆（HVLT-R）**
左侧肿瘤位置与HVLT-R即时回忆和延迟回忆负相关（B = -0.60和-0.57，p=0.01），颞叶肿瘤位置与即时回忆负相关（B = -0.71，p=0.03）。颞叶肿瘤与延迟回忆的交互作用显著（B = 0.07，p=0.03），分层分析显示无颞叶肿瘤患者下降更陡。IDH突变型肿瘤与延迟识别负相关（B = -0.50，p=0.04）。MGMT启动子甲基化与延迟回忆的交互作用显著（B = 0.12，p=0.01），甲基化患者随时间显著下降，而非甲基化患者略有改善。
**3.4.2 语音流畅性（COWAT）**
左侧肿瘤与语音流畅性的交互作用显著（B = -0.06，p=0.01），左半球肿瘤患者下降更明显。MGMT启动子甲基化（B = 0.12，p<0.01）和IDH突变（B = 0.06，p=0.04）均与语音流畅性的交互作用显著，分层分析显示非甲基化患者改善，IDH突变型患者改善幅度略大于野生型。
**3.4.3 精神运动速度与认知灵活性（TMT）**
额叶肿瘤位置与TMT A（B = 3.1，p<0.001）和TMT B（B = 2.3，p<0.001）显著正相关，提示额叶肿瘤患者精神运动速度和认知灵活性更高，但可能受年龄混杂影响（额叶肿瘤患者年龄更小）。至少两次复发（vs 无/一次复发）与TMT B表现负相关（B = -1.44，p=0.03）。
**3.4.4 神经认知功能与失访关系**
联合建模显示，所有测试的NCF表现与失访风险无关（HR范围0.85–1.09，p>0.05），表明纵向结果未因失访偏倚而扭曲。
**讨论与结论**
讨论部分指出，大多数长期幸存者存在认知损伤，但损伤程度个体差异大，且NCF总体稳定，仅延迟回忆轻微下降。左侧和颞叶肿瘤的持久性损伤提示局部治疗（如手术、放疗）导致不可逆损伤，代偿机制有限。额叶肿瘤患者看似更好的精神运动速度可能源于年龄差异（额叶组更年轻），而非肿瘤本身的保护效应。IDH突变型患者语音流畅性随时间改善，但记忆识别更差，与既往早期研究中IDH突变保护性作用相反，可能因IDH突变导致2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate）积累，干扰代谢并增加癫痫发生，但尚待直接证据。MGMT启动子甲基化与记忆和语音流畅性随时间下降相关，而非甲基化患者改善，提示甲基化虽改善生存，但可能长期损害NCF。研究局限性包括缺乏诊断时NCF数据、未分析位置-侧别联合效应、样本量小及失访率高，但失访分析显示无偏倚。
**结论部分翻译**：本研究首次描述了大型队列中胶质母细胞瘤IDH野生型或星形细胞瘤IDH突变型CNS WHO分级4级长期幸存者（诊断后平均生存9年）的纵向神经认知功能。尽管大多数患者表现出NCF受损，但损伤严重程度在患者和功能间存在差异，且NCF似乎基本保持稳定。肿瘤位置和特征与长期幸存者的认知轨迹相关。未来研究应纳入疾病早期阶段的神经认知数据，考虑NCF的临床预测因素，并按照2021年WHO分类定义的疾病类别进行报告。此外，应更加强调保护NCF以支持该患者群体生活质量的改善。
