4-羟基苯甲酸丙酯对胆石症发病机制的毒理学影响：一项整合孟德尔随机化、网络毒理学与实验研究

《Food and Chemical Toxicology》：Toxicological Effects of Propyl 4-Hydroxybenzoate on Gallstone Pathogenesis: An Integrated Mendelian Randomization, Network Toxicology, and Experimental Study

　　

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  通过双样本孟德尔随机化分析，从遗传学角度证实了循环中的4-羟基苯甲酸丙酯水平与胆结石风险之间存在因果性正相关关系，且不存在异质性或水平多效性因素干扰这一因果推断。
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  通过整合网络毒理学、分子对接及分子动力学模拟研究，确定AKT1是4-羟基苯甲酸丙酯的核心分子靶点；该物质可通过氢键与AKT1稳定结合，提升蛋白质的构象稳定性，进而激活下游的炎症级联反应。
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  体内小鼠实验及多组学验证揭示了一种新的胆结石形成机制——AKT1-NF-κB-CXCL1-NETs通路：4-羟基苯甲酸丙酯会引发肝脏炎症并促使中性粒细胞外陷阱形成，从而加重胆结石的发展，而AKT抑制剂MK-2206可完全逆转这一病理过程。

章节要点

背景

胆结石病是一种常见的消化系统疾病，其患病率存在显著的地域差异。目前西方国家的患病率为10%至15%，而在亚洲和北美的部分地区则高达20%^[1]。女性、50岁以上人群、肥胖者以及有胆结石家族史的人属于高风险群体，此外高血压、糖尿病等代谢性疾病也会增加患病风险。

孟德尔随机化分析

欧洲人群中血浆4-羟基苯甲酸丙酯硫酸盐水平的全基因组关联研究数据来自GWAS Catalog数据库（https://www.ebi.ac.uk/gwas/），该数据的登录号为GCST90199998，涵盖了7855名欧洲人。欧洲人群的胆结石相关GWAS数据也来自同一数据库，登录号为GCST90038629，包含7895例患者和476703名对照组受试者。

通过对单核苷酸变异进行严格筛选……

4-羟基苯甲酸丙酯暴露与胆结石之间因果关系的孟德尔随机化分析

以血浆4-羟基苯甲酸丙酯硫酸盐水平作为暴露变量，胆结石的发生情况作为结果变量。经过预先设定的严格筛选后，共有27个单核苷酸多态性被纳入孟德尔随机化分析。分析结果显示，所采用的逆方差加权方法得出的P值为0.044，具有统计学显著性。

讨论

胆结石病是全球范围内高发的一种消化系统疾病，其发病机制已从传统的胆汁成分异常和胆固醇过饱和理论，发展为涉及代谢紊乱、慢性炎症及免疫激活的复杂病理过程。随着对环境污染物与慢性疾病关联研究的深入，食品添加剂和防腐剂所带来的长期健康风险也逐渐受到重视。

结论

本研究通过结合孟德尔随机化分析、网络毒理学、分子对接、分子动力学模拟、转录组测序以及体内动物实验等多维度研究方法，首次明确了4-羟基苯甲酸丙酯暴露与胆结石疾病发生之间的显著因果关系。该物质能够靶向并激活AKT1，进而启动AKT1-NF-κB-CXCL1信号通路，促进肝脏的炎症反应，最终导致胆结石的形成。

伦理审批

本项动物实验是按照英国1986年《动物（科学实验）操作指南》及相关规定、欧盟2010/63号关于保护用于科学研究的动物的指令，或是美国国家研究委员会的《实验室动物护理和使用指南》来开展的。所有动物实验都必须遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南的要求，所有的实验方案也都经过了严格的审批。

意义声明

作者声明不存在任何利益冲突。

CRediT作者贡献说明

孟贤志：文章撰写——审阅与编辑、资金获取、概念构思。黄新如：结果验证。曲仁伟：数据可视化。严聪：软件应用、研究方法设计、正式数据分析、数据整理。刘天明：文章撰写——初稿撰写、数据整理、概念构思。

数据与材料的可用性

本研究用于孟德尔随机化分析和网络毒理学分析的所有数据均来源于已发表的文献或公共在线数据库；其余实验数据则由本研究团队持有。由于未发表数据需保密，目前转录组测序数据暂不可公开获取。为避免在同行评审完成前过早泄露原始数据可能带来的风险，我们决定暂不公布这些数据。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82270598）的资助。

利益冲突声明

? 作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

Tianming Liu|Cong Yan|Renwei Qu|Xinru Huang|Xianzhi Meng