多组学分析显示，高蛋白肽类饮食通过重塑肠道微生物群来改善ASIP引起的肥胖相关脂质紊乱

《Food Bioscience》：High-protein peptides diet ameliorates ASIP-induced obesity-related lipid disorders through gut microbiota remodeling revealed by multi-omics analysis

　　

摘要

肥胖如今已成为一种全球性流行病，是代谢紊乱和慢性疾病的主要诱因。遗传因素以及脂肪组织特异性机制逐渐被认定为人类肥胖的重要致病因素，因此ASIP脂肪组织特异性过表达模型对于研究与肥胖相关的代谢功能障碍具有重要意义。在本研究中，我们利用由芽孢杆菌D3发酵的大豆粕制成的高蛋白肽类饮食，在脂肪组织特异性ASIP过表达的肥胖小鼠模型中进行了测试。通过多组学整合分析，我们发现与ASIP对照组相比，HPPD能显著降低雄性小鼠的体重增长幅度（约45%）及肥胖指数（为对照组的0.72倍），同时还能减轻脂肪沉积、肝脏脂质积累以及脂肪组织形态恶化现象。从机制层面来看，HPPD能够增加Akkermansia菌的数量，并改变肠道-肝脏-脂肪组织轴的功能，同时还伴随着PPAR相关信号通路、脂肪酸β-氧化以及胆汁酸代谢相关通路的改变。这些研究结果表明，发酵大豆肽有望有效改善遗传性肥胖小鼠模型中的脂质代谢紊乱，为这类物质作为功能性食品成分用于治疗肥胖相关血脂异常提供了理论依据。

引言

肥胖是一种受遗传因素和生活方式影响的多种因素共同作用的代谢紊乱疾病，现已成为全球重大的公共卫生问题，与2型糖尿病、心血管疾病（Demirel等人，2026年）以及其他代谢并发症（Mishra，2026年；Suarez等人，2026年）密切相关。鉴于肥胖与代谢紊乱之间存在密切关联，开发天然、安全且高效的饮食干预措施已成为食品科学与营养学领域在预防和管理肥胖相关血脂异常方面的当务之急。从机制层面而言，脂肪组织的积累是通过脂质合成途径与脂质氧化途径之间的平衡来调控的，这两者共同决定了机体的能量稳态（Cho等人，2024年；Soong等人，2025年）。越来越多的证据表明，包括肥胖（Khawagi等人，2024年）在内的各种代谢性疾病，以及相关的神经退行性疾病（Al-kuraishy等人，2025年；Alrouji等人，2024年）和心血管疾病（Alkuraishy等人，2018年），都存在共同的炎症反应和信号传导通路，这凸显出代谢调节的系统性特征，也为将其作为跨疾病的治疗靶点提供了可能（Al-kuraishy等人，2022年）。肠道-肝脏-脂肪组织轴已被证实是脂质代谢中的重要调控网络，它将肠道微生物群与肝脏的脂质稳态联系在一起。从转化医学的角度来看，针对代谢通路的饮食干预是一种极具前景的非药物策略，可用于管理肥胖及其相关的代谢功能障碍，这也是本研究开展的初衷。

近年来，饮食干预措施，尤其是高蛋白和肽类为基础的饮食方案，作为预防和管理肥胖的有效手段，越来越受到关注（Anjom-Shoae等人，2024年；Yao等人，2025年）。与传统以宏量营养素为基础的饮食相比，蛋白质衍生的肽类能够调节能量代谢、改善血脂状况，并调控肠道微生物群的组成，从而有助于维持机体的整体代谢稳态。通过微生物发酵制备的大豆衍生肽类，由于其在调节脂质代谢和维持代谢稳态方面的生物利用度和生物活性更高，因此逐渐被视为具有功能价值的食物成分（Pitchakarn等人，2024年）。枯草芽孢杆菌因其安全性高且蛋白水解效率优异，被广泛用于发酵过程（He等人，2022年；Ruan等人，2020年），该菌能够生产出具有更强功能特性的生物活性大豆肽类。其丰富的蛋白酶系统能够有效将大豆蛋白分解为较小的肽段和游离氨基酸，进一步提升这些物质的生物活性，进而提高原材料的利用率，同时还具备抗氧化和抗菌作用。

尽管取得了这些进展，但饮食肽类干预在遗传性肥胖中的作用仍不明确。尤其的是，脂肪组织特异性ASIP过表达在调控全身脂质代谢和肠道微生物群方面的作用尚未被完全阐明。此外，发酵大豆肽类是如何调控这一轴系的，目前也几乎无人知晓。

为填补这些研究空白，我们在ASIP诱导的肥胖相关脂质紊乱小鼠模型中，使用了由枯草芽孢杆菌D3发酵大豆肽类制成的肽类饮食，进行了低剂量和高剂量的干预试验。通过多组学分析研究了不同剂量下的干预效果，重点探讨了肠道微生物群的重组及其在调控肠道-肝脏-脂肪组织轴中的作用，从而为遗传易感型肥胖中饮食、微生物群与宿主之间的相互作用提供了机制层面的见解。

章节节选

材料与试剂

大豆粕粉末购自中国山东滨州福田正大生物科技有限公司，酵母提取物则从英国巴斯辛斯托克的Oxoid Limited公司购买。枯草芽孢杆菌D3是从中国东北地区市场采集的传统豆酱中分离得到的，目前已保存在中国通用微生物培养中心，编号为CGMCC 35033，保存地点为中国北京。ASIP loxP杂合小鼠以及脂肪组织特异性Cre表达的A-Cre C57BL/6N小鼠

小鼠的体重与食物摄入量变化

各实验组的情况如图1A所示。在雄性小鼠中，从第9周开始，ASIP组的体重就明显高于NC组，而到了第16周开始进行饮食干预后，这种差异变得更加明显（见图1B）。LPPD和HPPD两种干预方案都能减轻ASIP诱导的体重增长，其中HPPD的效果更为显著。到第16周时，HPPD组小鼠的体重显著低于ASIP组（p < 0.01），由此可見

讨论

本研究表明，SPF-D3可通过多种途径和作用靶点，有效改善ASIP脂肪组织特异性过表达诱导的肥胖小鼠的脂质代谢状况。ASIP脂肪组织特异性过表达模型能够模拟与脂肪组织功能障碍相关的人类肥胖特征，这进一步证明了所观察到的代谢改善结果的临床转化意义。值得注意的是，由于肥胖和脂质代谢存在明显的性别差异这一现象已被广泛认可（Arner等人，2024年；

结论

综上所述，我们成功建立了一种基于高产芽孢杆菌发酵大豆肽类所制备的HPPD的全链条调控框架，可用于调控ASIP脂肪组织特异性过表达诱导的肥胖小鼠的性别特异性脂质代谢。HPPD能够显著减轻雄性小鼠的体重增长和脂肪积累，使其最终体重增长幅度降至ASIP组水平的约45%，脂肪质量则降至对照组的0.72倍，同时还能改善肝脏的脂质沉积情况以及脂肪组织的

CRediT作者贡献说明

刘伯群：写作——审阅与编辑。方希碧：写作——审阅与编辑、数据可视化、资金获取。李晓辉：方法学、实验研究。刘玉清：方法学、实验研究、概念构建。翟创：写作——初稿撰写、方法学、实验研究、概念构建

利益冲突声明

?作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：U24A201437）、吉林省科技发展计划项目（20240404037ZP）、吉林大学林鑫优秀青年教师培养计划以及吉林大学研究生创新基金（编号：2026CX188）的支持。

翟创|刘玉清|李晓辉|方希碧|刘伯群

中国吉林省长春市仙山路5333号，吉林大学食品科学与工程学院，邮编130062