《PLOS Global Public Health》：Computer-aided detection pragmatic threshold calibration in TB active case finding: A mixed-methods study in Tondo, Manila
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**摘要**
研究人员开发了一种务实的方法，用于在菲律宾的一个结核病（TB）主动病例发现（ACF）项目中校准计算机辅助检测（CAD）阈值，并评估了该方法在高负担城市环境中的可行性和可接受性。自2022年11月起，CAD4TB v.7（荷兰代尔夫特影像公司）软
**摘要**
研究人员开发了一种务实的方法，用于在菲律宾的一个结核病（TB）主动病例发现（ACF）项目中校准计算机辅助检测（CAD）阈值，并评估了该方法在高负担城市环境中的可行性和可接受性。自2022年11月起，CAD4TB v.7（荷兰代尔夫特影像公司）软件被整合到针对马尼拉通多地区年龄≥15岁人群的ACF活动中。痰液采集和Xpert检测的转介基于超过阈值的CAD评分。研究人员采用混合方法：1）对CAD实施前数据（2022年5月至11月）进行回顾性分析以确定初始阈值；2）前瞻性监测（2022年11月至2023年10月）以调整阈值；3）对医护人员和利益相关者进行半结构化访谈（2023年1月至4月）。阈值选择综合了定量数据、用户体验和操作观察。初始CAD阈值25与现场放射科医生35%的转介率相匹配。两周后，转介率升至37.5%，促使阈值提高至28。八个月后，转介率为32.6%，筛查阳性率（接受筛查者中Xpert阳性率）为4.9%。根据数据和利益相关者的意见，阈值进一步提高至32，此后转介率降至25%以下，阳性率为4.2%。总体而言，从2022年10月至2023年10月，共筛查了14,739人，总筛查阳性率为4.3%，发现633例结核病病例。以转介率目标、筛查阳性率和操作约束为依据的CAD阈值校准可以提高ACF效率和用户信心。根据实时监测和利益相关者反馈进行的调整有助于在流动性强、服务不足的人群中平衡敏感性和操作可行性。该框架支持根据当地流行病学、软件版本和系统能力定制CAD部署。该方法适用于其他高负担环境，但仍有必要在不同人群中进行进一步验证，并评估亚组特异性阈值。
**论文解读：结核病主动病例发现中计算机辅助检测阈值的务实校准——马尼拉通多的混合方法研究**
**一、研究背景与问题**
结核病（tuberculosis, TB）作为一种可治愈的传染病，仍是全球单一传染源导致死亡的主要原因。由于结核病临床表现多样（包括无症状形式）以及诊断工具可及性有限，结核病的诊断面临严峻挑战。估算的结核病患者数与实际确诊人数之间存在显著差距，凸显了寻找"缺失病例"的创新性和有效性筛查策略的迫切需求。世界卫生组织（WHO）推荐胸部X线摄影（chest X-ray, CXR）作为肺结核的筛查和诊断工具。然而，CXR影像判读对放射科医生而言具有挑战性且耗时，对于缺乏影像判读专业培训且无法获得放射科医生支持的临床医生则更为困难。为应对这一挑战，基于人工智能（artificial intelligence, AI）的计算机辅助检测（computer-aided detection, CAD）软件应运而生，该软件可分析CXR影像并识别提示肺结核的异常征象。CAD可支持非专业判读者解读CXR，并可能在高负担环境或缺乏放射影像判读专家的情境中提高结核病检出率。CAD软件根据提示肺结核的影像模式分配0–1或0–100之间的分数，分数越高，CXR与结核病一致的可能性越大。实施CAD需要选择与当地环境相匹配的阈值分数，这一过程称为阈值校准；分数高于阈值的个体被转介进行确诊检测。WHO建议根据当地条件校准CAD阈值，以确保有效的结核病筛查和诊断。然而，确定特定环境下的适当阈值分数仍然是一个关键问题。WHO热带病研究和培训特别计划（TDR）虽已发布CAD阈值本地校准工具包，但该方法需要开展全面的操作性研究，可能耗费大量时间、资源和研究能力，对某些筛查项目而言不切实际。因此，需要一种务实的校准流程，以确保CAD软件能在高负担、资源有限的环境中有效且高效地实施。
**二、研究目的与方法概述**
为满足上述需求，无国界医生组织（Médecins Sans Frontières, MSF）和Epicentre在菲律宾马尼拉通多地区的结核病主动病例发现（active case finding, ACF）项目中开发并实施了一种务实的CAD阈值校准方法。该研究采用混合方法设计，包括三个关键步骤：（1）CAD实施前阶段（2022年5月至10月）：对641张CXR影像进行回顾性分析，确定与现场放射科医生35%转介率相匹配的初始CAD阈值；（2）初始阈值选择与CAD实施（2022年10月起）：将阈值设定为25以最大化敏感性，并实施实时监测；（3）定期阈值评估与调整（2022年11月至2023年10月）：根据CAD转介率、Xpert阳性率、实验室检测能力及用户反馈进行两次阈值上调（先至28，后至32）。定量数据通过纸质病例报告表收集并录入REDCap数据库，使用R软件和Stata 16进行统计分析，包括描述性分析和受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析。定性数据通过对10名医护人员和5名利益相关者进行半结构化访谈以及4次ACF现场观察获得，采用Nvivo软件进行主题分析。研究经菲律宾大学马尼拉研究伦理委员会和MSF伦理审查委员会批准，所有参与者均提供书面知情同意。
**三、主要研究结果**
**1. CAD实施前阶段**：在CAD实施前的五个月（2022年5月至10月）内，现场放射科医生根据提示结核病的CXR表现将约35%（224/641）的参与者转介进行Xpert检测。为增强CAD可接受性并维持工作流程连续性，初始CAD阈值被设定为与放射科医生的转介率相匹配。
**2. 初始阈值选择与CAD实施阶段**：将CAD实施前阶段的641张CXR影像（数字成像和通信医学格式）上传至CAD4TB软件，记录CAD分数并按从高到低排序。将转介35%个体进行Xpert检测的阈值分数确定为第224高的分数（27.03）。然而，为在开始时最大化敏感性，选择了略低的初始阈值25，并计划根据需要向上调整。实验室检测能力是关键约束因素，与马尼拉卫生部门（Manila Health Department, MHD）合作进行实时评估。考虑到检测能力，CAD转介进行痰液采集的最大数量为每天30人，而ACF现场每天最多筛查87人，因此最大CAD转介率为35%（30/87）。为扩大实验室检测能力，购置了一台额外的GeneXpert机器并增聘了一名MSF实验室技术员，后来又购置了另一台GeneXpert机器并增聘了一名技术员。
**3. 阈值评估与调整阶段**：在整个过程中，阈值调整以筛查目标、检测能力和用户反馈为指导。首次阈值评估在CAD完全整合到ACF后两周进行。在初始阈值25时，CAD转介率为37.5%，超过了35%的最大CAD转介率。回顾性分析显示，阈值28时的CAD转介率将为32.9%（29/88），符合操作限制，因此阈值提高至28。在接下来的几个月中，阈值28持续产生32–34%的CAD转介率，可行且低于最大CAD转介率。近八个月后，在CAD转介率为32.6%、阈值以上Xpert阳性率为15.2%的情况下，进行了更细致的评估。分析CAD分数区间（尤其是阈值附近）的Xpert阳性率发现，分数28–31的Xpert阳性率为1.5%，而分数32–35的阳性率为3.5%。由于将阈值提高至32将更有效地利用Xpert检测且仅遗漏少数结核病病例，因此决定将阈值提高至32。从2023年7月至10月，阈值32产生24.7%的CAD转介率、17.4%的阈值以上Xpert阳性率和4.2%的筛查阳性率。从28调整至32节省了402次Xpert检测（从2,218次减至1,816次），同时仅假定遗漏7例结核病病例（占340例总诊断病例的2%）。相比之下，制造商推荐的阈值60（针对CAD4TB第7版）可节省1,579次检测，但会遗漏88例病例（25.9%），被认为不可接受。阈值28和32分别在CAD分数高于阈值的个体中实现了96%和97%的高敏感性。
**4. 用户反馈与可接受性**：对用户的访谈凸显了对CAD性能信心的矛盾心理。尽管用户根据近期文献了解到CAD的性能可与人类判读者相当，但CAD输出与放射科医生或结核病医生的判读之间的个案差异对用户信心产生了负面影响。感知到的假阳性被认为浪费时间和资源，而感知到的假阴性则被描述为遗漏结核病患者。然而，用户也认识到在结核病筛查背景下，无论采用何种筛查方法，遗漏部分结核病患者是不可避免的，且如果这些个体的结核病进展，他们很可能在之后被识别，因此最终是可以接受的。用户描述了一个平衡敏感性与可行转介率的CAD阈值"最佳点"，指出转介过多样本不仅会使实验室不堪重负，还会因检测周转时间（turn-around time, TAT）过长而影响随访。用户还指出这一"最佳点"是灵活的，取决于正在运行的Xpert模块数量和ACF现场的就诊人数。基于培训和经验、收集的性能指标以及对务实校准流程的信心，用户对CAD性能的信心不断增强。
**四、讨论与结论**
CAD在通多ACF活动中的整合是有条不紊且分阶段的，为复杂环境中的适应性阈值校准提供了详细指导和一个案例研究。采用务实校准方法，整个分析期间的筛查阳性率为4.3%（从阈值25时的2.3%到阈值28时的4.9%不等），共检出633例结核病病例，而制造商推荐的阈值60虽可节省检测但会遗漏15.5%的病例。这一结果凸显了CAD阈值校准在最大化筛查阳性率同时保持操作可行性方面的重要性。CAD阈值校准必须根据其实施环境进行调整，以选择适当的阈值来平衡敏感性和特异性，并符合当地优先事项和需求。评估当地卫生系统以及将CAD支持的结核病筛查活动整合到卫生系统中的能力，对于建立可行的CAD阈值也至关重要。阈值校准还具有直接的经济意义：较高的阈值降低了每次筛查的成本并减轻了实验室能力压力，但存在遗漏病例的风险，这些病例的延迟诊断会给卫生系统和受影响个体带来下游成本。该研究的局限性包括：在高负担城市环境中进行可能限制向农村或较低负担环境的推广性；缺乏HIV合并感染和糖尿病等合并症的可靠数据，限制了对亚组特异性阈值选择的探索；仅使用CAD4TB第7版进行评估，向其他CAD产品和版本的推广性仍需验证。
**研究结论**：CAD在通多ACF活动中的实施展示了一种精心分阶段且对环境敏感的方法在CAD结核病筛查中的价值。研究人员选择了一个初始阈值，并根据数据和关键指标进行调整，同时考虑实际约束和人群特征，以保持筛查的有效性和可管理性。重要的是，校准过程并非静态的：它通过持续监测和利益相关者反馈不断演变，确保系统对不断变化的需求和约束保持响应。这些发现强化了根据当地环境定制CAD部署的重要性，包括软件版本、人群流动性和卫生系统能力。随着数字工具在公共卫生战略中发挥越来越核心的作用，本研究所描述的灵活方法可帮助项目在不过度消耗资源的情况下最大化其影响。未来工作应旨在跨不同环境和人群验证这种务实校准方法，包括各种亚组、农村地区和具有不同结核病流行病学的地区。扩大数据收集以获取亚组特异性性能将有助于实现更有针对性的阈值调整，从而提高筛查结果的有效性和效率。需要纵向研究来评估阈值校准对结核病病例发现、整体患者护理和疾病传播的影响，包括阈值选择和调整的成本效益。随着CAD技术的发展，跨CAD解决方案和软件版本的透明性能报告以及明确的全球校准实践指南将至关重要。最终目标是开发可适应、循证的校准模型，这些模型可整合到国家结核病规划中，并在异质性卫生系统中推广。
