《IBRO Neuroscience Reports》：NF-κB across the Alzheimer disease spectrum: Context-dependent protective and pathogenic roles
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核因子κB（NF-κB）在阿尔茨海默病（AD）中同时参与保护性及损伤性过程，这一现象在既往文献中看似矛盾。然而，越来越多的证据表明，这些差异性效应反映的是细胞类型、分子构型、激活动力学、疾病状态及周围病理微环境的差异，而非真正的生物学悖论。在瞬时且严格调控的条
核因子κB（NF-κB）在阿尔茨海默病（AD）中同时参与保护性及损伤性过程，这一现象在既往文献中看似矛盾。然而，越来越多的证据表明，这些差异性效应反映的是细胞类型、分子构型、激活动力学、疾病状态及周围病理微环境的差异，而非真正的生物学悖论。在瞬时且严格调控的条件下，NF-κB可支持神经元存活、应激适应、抗氧化防御及针对β-淀粉样蛋白（Aβ）病理的特异性代偿反应。相反，持续性或疾病条件下的信号激活则更一致地与淀粉样蛋白生成加工、tau蛋白传播、慢性神经炎症、蛋白质稳态失衡、神经元功能障碍及神经血管损伤相关。现有证据支持一种非对称框架：保护性效应局限于相对特定的分子及时空背景，而持续性病理性信号则在更广泛的疾病相关模型及细胞进程中得到证实。这一区分反对对NF-κB进行无差别激活或全局抑制，此类策略可能破坏生理功能，却无法选择性抑制疾病驱动通路。治疗策略应靶向特定细胞类型及疾病语境下的明确病理性NF-κB程序，同时保留适应性及稳态性信号。本综述整合了NF-κB在AD中的语境依赖性作用，并为调和其看似对立的效应提供了理论框架。
1. 引言
核因子κB（NF-κB）参与阿尔茨海默病（AD）的多个核心病理过程，包括神经元应激反应、神经炎症、β-淀粉样蛋白（Aβ）与tau蛋白病理、突触功能障碍及神经血管损伤。其在AD中的作用难以界定，原因在于NF-κB信号并非产生单一生物学结局。在特定条件下，它支持神经元存活与适应性应激反应；而在其他条件下则驱动炎症与神经退行性进程。这些看似对立的效应本质上是语境依赖性的，其生物学后果取决于所激活的信号复合物、应答细胞、起始刺激以及激活的持续时间与下游效应。
这种语境依赖性是NF-κB信号系统的根本特征。NF-κB家族包含RelA/p65、RelB、c-Rel、p50/NFKB1及p52/NFKB2，可形成具有不同转录特性的同源或异源二聚体。二聚体活性进一步受辅因子互作、染色质可及性、翻译后修饰及信号时序与持续时间的调控。NF-κB激活主要通过经典与非经典通路实现。经典通路通常涉及IκB激酶（IKK）介导的含RelA或c-Rel复合物的释放与激活；非经典通路则依赖NF-κB诱导激酶（NIK）、IKKα、p100加工为p52及随后的RelB/p52复合物激活。目前AD领域对非经典通路的研究相对匮乏，多数机制研究聚焦于经典NF-κB信号。
解读实验证据时需区分不同的检测指标，因其反映信号通路的不同阶段，不可等同视之。IκB降解仅提示NF-κB从胞质抑制中释放；核p65聚集反映核转位；κB-DNA结合提示与调控DNA互作；而靶基因诱导则更有力地证明转录活性已实际发生。对IKKβ操作的解释也需谨慎，尽管IKKβ是经典NF-κB信号的核心组分，它还可磷酸化NF-κB通路外底物，独立调控自噬、蛋白质稳态及细胞死亡过程。因此，仅基于IKKβ操作或p65核定位的结论需审慎对待，二者均无法直接确定导致特定生物学效应的NF-κB转录程序。IKKβ可调控经典NF-κB转录外的进程，而核p65无法揭示具体激活的二聚体类型或功能性靶基因。最可靠的机制证据需结合功能获得/缺失实验、启动子结合或报告基因分析、通路抑制及挽救实验，将特定NF-κB复合物与明确的转录靶点及生物学结局直接关联。
细胞语境是解释NF-κB在AD中矛盾效应的另一关键。NF-κB信号存在于神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞及周细胞中，但其生物学后果存在显著差异。例如，小胶质细胞中NF-κB激活可促进具有种子活性的tau蛋白释放与传播；星形胶质细胞中其效应更具语境依赖性：在已形成的病理背景下可能支持特定适应性反应，而在相对健康的脑中持续激活则会扰乱炎症与代谢稳态。NF-κB还参与神经血管功能障碍，APOE4携带者中周细胞cyclophilin A（CypA）–NF-κB–MMP9通路抑制受损可促进血脑屏障破坏与脑低灌注。这些发现表明，不能仅凭单一分子标志物或结局将NF-κB激活笼统归类为保护性抑或致病性。同样，某一终点（如斑块负荷降低或细胞因子表达改变）的改善并不必然代表整体获益。因此，需结合分子通路、应答细胞类型、潜在病理状态及更广泛的功能结局进行综合解读。
在此框架下，NF-κB在AD中的双重效应具有语境依赖性，但在不同生物学背景中的证据支持度并不均等。保护性效应最一致地见于相对受限的条件，尤其是瞬时神经元应激反应、c-Rel依赖的存活信号及星形胶质细胞的特定代偿功能。相反，持续性疾病相关IKK–RelA信号在更广泛的实验模型中与淀粉样蛋白生成加工、神经炎症放大、tau传播及神经血管功能障碍相关联。
本综述基于细胞与分子语境及因果证据强度评估原始研究，重点关注细胞特异性功能获得/缺失研究，以及采用通路抑制、遗传操作或挽救实验确立机制关联的研究。核心问题并非NF-κB在AD中本质上是保护性还是致病性，而是何种NF-κB信号程序在何种细胞类型、何种病理条件下被激活，并产生何种生物学后果。
2. 文献识别与证据评价
文献检索旨在识别具有机制信息的研究，而非所有NF-κB作为次要结局变化的干预研究。检索覆盖PubMed/MEDLINE、Europe PMC、出版商数据库及双向引文追踪，持续至2026年8月3日。检索词组合包括“阿尔茨海默病”、“轻度认知障碍”、Aβ、淀粉样前体蛋白（APP）、淀粉样蛋白与tau模型，以及NF-κB通路核心组分，包括NF-κB、RelA/p65、NFKB1/p50、NFKB2/p52、c-Rel、IκB激酶、IκB及NF-κB必需调节因子（NEMO）。综述、社论、评论、专利、更正及撤稿文献被排除在主要分析之外。
最终纳入71项原始研究，选择标准聚焦于人类疾病相关性、直接通路操作、启动子水平或分子机制、通路阻断或挽救、细胞特异性因果性，或厘清保护与损伤效应。该71项研究构成一个分析性定义的证据集，而非用于估算NF-κB保护或致病效应流行率的分母。
对每项研究提取以下信息：实验模型与细胞类型、物种或人类来源、报告的年龄与性别、Aβ或tau种类及暴露条件、通路组分与操作、样本量、主要方法、NF-κB检测指标、疾病相关结局、机制方向、因果强度及主要局限性。数值细节仅在原始文献可验证时纳入，不可获得的信息记录为未报告。这对Aβ研究尤为重要，因为肽段种类、聚集状态、浓度、暴露时长及伴随刺激可显著改变NF-κB应答。
证据根据研究设计支持的因果推断程度分级。Tier A包括检验生物体水平表型必要性或充分性的细胞相关体内遗传操作；Tier B包括经启动子突变、通路阻断、上位性或挽救实验强化的直接遗传或药理干预；Tier C包括证明疾病相关性但无生物体水平因果性的人类关联研究与机制实验；Tier D包括定位研究与无直接必要性或充分性检验的继发性通路检测。该分级反映因果解析度而非整体研究质量。
证据库以实验研究与Aβ聚焦研究为主。46项研究包含体外部分，40项包含体内动物、果蝇或线虫部分，17项涉及参与者、尸脑组织或人类来源细胞，类别存在重叠。49项研究使用Aβ暴露或注射，7项为APP/PS1模型，2项为5xFAD模型，APP敲入或专用tau模型较少。42项研究涉及神经元，15项小胶质细胞，13项星形胶质细胞，6项内皮或周细胞区室。通路定义亦不均衡：49项报告非特异性NF-κB活性，21项检测RelA/p65，10项p50，7项IKK/IKKβ，仅1项聚焦c-Rel。因此，文献在急性Aβ与RelA相关发现方面丰富，而在c-Rel、非经典信号、多细胞互作、血管生物学、衰老及散发性AD方面相对匮乏。
在71项研究中，41项判定为主要致病性，10项有益或潜在稳态性，9项混合，2项在IKKβ水平有益但未证实由经典NF-κB转录介导，9项方向未定。8项符合Tier A标准，25项Tier B，18项Tier C，20项Tier D。这些计数描述入选文献的构成，不应解读为合并效应估计或病理性NF-κB状态在生物学上更普遍的证明。直接遗传、启动子水平、阻断或挽救实验的解释权重高于间接干预后NF-κB标志物的继发性变化。
需承认若干局限性。本综述为叙述性而非系统性综述，研究方案未前瞻性注册，筛选与数据提取未独立重复，未应用正式的领域特异性偏倚风险工具。实验模型、暴露条件、NF-κB检测及结局存在显著异质性，无法进行定量合并。发表偏倚、模型选择及统计显著或机制有利结果的选择性报告可能影响现有证据。
研究水平证据图谱用于区分直接因果证据与关联，并支持对广泛机制模式的叙述性整合，而非将71项研究作为孤立摘要呈现。该图谱涵盖研究设计、人群或模型、暴露条件、对照、主要方法与结局、关键发现及主要局限性。
3. 人类证据：AD谱系中NF-κB语境依赖性失调
人类研究支持NF-κB信号参与AD，但不支持“通路活性增强即有害、降低即有益”的简单模型。相反，证据指向生物学上不同的失调形式。诱导性NF-κB信号受损可能增加迟发性AD（LOAD）易感性，而持续或过度的RelA/p65相关活性更常见于轻度认知障碍（MCI）及确诊AD。这两种状态并不矛盾：无法启动适当的应激反应与在已暴露于Aβ、tau病理或慢性炎症的细胞中持续激活NF-κB存在本质区别。
最清晰的支持诱导性信号受损的人类证据来自SHANK相关RH结构域相互作用蛋白（SHARPIN）研究，SHARPIN是线性泛素链组装复合体（LUBAC）的组分。对202名无APOE ε4的LOAD个体进行全外显子测序，鉴定出罕见SHARPIN G186R变异，随后在4563例LOAD病例与16459例对照中证实其与LOAD风险显著相关（OR：6.1）。功能实验显示，携带G186R的细胞在刺激后NF-κB应答减弱。另一SHARPIN变异R274W通过对180名LOAD与184名MCI个体的全基因组测序发现，并在5043例LOAD与11984例对照中验证，其LOAD关联效应较温和（OR：1.43），同样改变SHARPIN定位并减弱刺激诱导的NF-κB信号。这些发现提示完整的SHARPIN–LUBAC功能对启动适当的NF-κB应激反应可能至关重要。
通过CRISPR/Cas9引入G186R进一步关联至Aβ生物学。在HEK293细胞中纯合引入G186R导致TNF-α诱导的NF-κB信号减弱，同时细胞外Aβ40与Aβ42分泌增加。这支持SHARPIN功能障碍、诱导性NF-κB信号受损与Aβ代谢改变之间的生物学联系，但并未证明NF-κB活性降低直接导致Aβ增加。SHARPIN可能通过其他机制影响APP加工、转运、降解或分泌，且非神经元细胞系中罕见纯合克隆的局限性限制了向杂合人类携带者的外推。因此，SHARPIN研究提示，正常调控的NF-κB应答能力丧失可能增加疾病易感性，而非泛NF-κB激活具有保护性。
常见NF-κB相关遗传变异的机制解释更为困难。一项西班牙病例对照研究（639例LOAD，500例认知健康对照）发现NFKB1 rs7667496 CC基因型与LOAD相关，而所检测的NFKBIA与NFKBIZ变异无此关联。由于NFKB1编码p105及其加工产物p50，后者既可参与转录活跃的p50/RelA复合物，也可形成抑制性的p50/p50同源二聚体，因此遗传关联本身无法明确疾病风险反映的是激活增强、抑制减弱、p105加工改变还是其他连锁机制。
尸脑研究提供了AD易损脑区NF-κB异常的直接证据。早期研究报道海马及皮质区、神经原纤维缠结、营养不良性神经突、Meynert基底核胆碱能神经元及颞叶皮质中RelA/p65免疫反应性增强或改变。这些观察确立了NF-κB组分在AD受累区域的改变，但p65的核定位或积累本身无法确定通路是驱动炎症转录、参与代偿性应激反应，还是继发于细胞损伤。
更强的功能证据来自将NF-κB DNA结合与特定转录输出关联的研究。Lukiw等发现散发性AD颞上回皮质中NF-κB DNA结合活性与κB应答性COX-2启动子转录高度平行。这一发现与确诊疾病中的促炎NF-κB程序一致，但尸检横断面设计无法确定通路激活先于或继发于神经退行性变。其他研究进一步表明NF-κB失调不能简单描述为均一激活。在存在神经原纤维病理的情况下，IκB表达增加伴随NF-κB激活，同时AD脑中p105与IκBγ水平升高。由于这些蛋白具有抑制或调控功能，其积累可能反映代偿性负反馈、加工或降解改变，或不同细胞类型与脑区中多种信号状态共存。
NF-κB异常还与tau相关病理关联。Ohta等在颞叶皮质鉴定出含TDP-43与p65的核复合物，在4名伴情景记忆损害的MCI个体中信号最强。Yamaguchi等随后在颗粒空泡变性结构及tau阳性神经突内检测到磷酸化p65，尤其在AD组织中显著。这些研究共同支持NF-κB信号改变与MCI至AD谱系中tau相关神经元病理的空间关联。然而，它们并未证明NF-κB启动tau聚集或驱动其传播，因为病理结构内磷酸化或隔离的p65也可能反映清除障碍或对现存神经元损伤的反应。
AD中NF-κB异常不限于脑内。Ascolani等发现AD患者经丝裂原刺激的外周血单个核细胞显示NFKB1表达增加、诱导性p50/p65 DNA结合增强及NF-κB靶基因表达改变，部分指标与认知严重程度相关。这些发现提示系统性免疫失调，但外周NF-κB活性不应假定与脑内信号一致。胆碱能功能障碍可能提供另一调控层面。在AD脑组织及Aβ1-42处理的神经元与胶质细胞模型中，α3烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）表达降低与p65、CCL2、CCL3水平升高相关，而α3 nAChR敲低可重现部分炎症反应，提示胆碱能抑制丧失可能促进NF-κB相关炎症。
人类诱导多能干细胞（iPSC）模型为AD风险因子对NF-κB信号的细胞特异性效应提供了更可控的证据。Arnaud等比较了同基因APOE3/3、APOE4/4及APOE-null iPSC分化的星形胶质细胞，发现APOE4降低转凝胶素3（TAGLN3）表达并增强NF-κB应答性。恢复TAGLN3或药物调控该通路可减弱炎症表型。这些发现提示APOE4可使星形胶质细胞向更易响应NF-κB介导的炎症信号的状态偏移。
另一机制将星形胶质细胞脂质处理与NF-κB活性关联。Hamilton等发现AD相关小鼠模型、人类AD组织及人类iPSC分化星形胶质细胞的斑块相关星形胶质细胞中脂肪酸结合蛋白7（FABP7）表达增加。过表达配体结合 competent FABP7诱导广泛的NF-κB相关炎症转录程序，而配体结合缺陷突变体则无此效应。这支持脂质处理异常与星形胶质细胞炎症NF-κB信号之间的机制联系。然而，基于APOE4与FABP7的模型均部分依赖分离或重编程的星形胶质细胞，未能完全模拟人类AD脑中的衰老及神经元、小胶质细胞、Aβ、tau与神经血管系统的互作。
综上，人类证据最合理的解释是将NF-κB视为动态、语境依赖性的信号系统，而非在AD全程均一增强或抑制的通路。SHARPIN遗传学提示诱导性NF-κB应答受损可能增加LOAD易感性，而尸检与人类细胞研究更常在已确立病理的情况下识别出病变相关、炎症性或过度的RelA/p65信号。APOE4、FABP7、胆碱能功能障碍及外周免疫改变进一步表明，遗传、代谢及系统性因素可调节NF-κB应答的阈值与特征。NF-κB的表观双重性反映的是通路调控的不同缺陷，而非真正的生物学矛盾。
