USP13-SKP2-P57/kip2轴介导Spautin-1诱导的NURR1转录上调：对NURR1介导的神经营养作用的启示

《ACS Chemical Neuroscience》：USP13-SKP2-P57/kip2 Axis Mediates Spautin-1 Induced Transcriptional Upregulation of NURR1: Implications for NURR1 Mediated Neurotrophic Activity

　　

摘要

中脑多巴胺神经元的逐渐丧失导致运动功能障碍，这是帕金森病的主要病因。有研究指出NURR1在多巴胺神经元的分化与维持过程中起着重要作用，而帕金森病患者体内NURR1水平降低或存在家族突变，因此NURR1成为开发新型治疗药物的候选目标。在本研究中，我们在探讨已知去泛素化酶抑制剂的作用时发现，USP10/13抑制剂spautin-1能够以转录依赖的方式提高NURR1的水平。进一步研究表明，只有USP13而非USP10对spautin-1介导的NURR1调控起关键作用。有研究显示USP13会去除SKP2上的泛素标签，从而防止其被降解。此外，SKP2是P57/kip2的E3连接酶，SKP2表达降低会导致P57/kip2水平上升。与上述研究结果一致，经spautin-1处理的细胞中SKP2水平下降，而P57/kip2水平上升。我们的研究结果表明，spautin-1通过调控USP13-SKP2-P57/kip2轴在提高NURR1水平方面起着重要作用，因为SKP2过表达或P57/kip2基因敲低都会消除spautin-1的调控效应。此外，在NURR1被敲低的情况下，spautin-1介导的多巴胺能细胞的突起生长会受到抑制，这表明NURR1的小分子激活剂可能有助于促进突起生长。最后，spautin-1能够在帕金森病小鼠模型中增强酪氨酸羟化酶的染色效果，这说明通过药物激活NURR1可能有助于缓解帕金森病的生化症状。