用于靶向阿尔茨海默病早期β-淀粉样蛋白聚集体的双(苯乙烯基)苯探针

《ACS Chemical Neuroscience》：Bis(styryl)benzene Probes for Targeting Early-Stage Amyloid-β Aggregates in Alzheimer’s Disease

　　

摘要

随着美国食品药品监督管理局近期批准了用于阿尔茨海默病的抗体疗法，开发能够在疾病最早期阶段检测出该病的诊断工具变得愈发紧迫。尽管小分子在生产、稳定性和易获取性方面具有优势，但目前还没有任何成像剂能够可靠地检测到阿尔茨海默病进展过程中最早的生物标志物——β-淀粉样蛋白的早期聚集体。在此，我们报道了一系列基于甲氧基-X04骨架衍生的双(苯乙烯基)苯探针，并通过系统的结构-活性研究，探讨了包括羟基位置、(Me)HN或(Me)₂N取代以及引入1,4-二甲基-1,4,7-三氮杂环壬烷结构单元在内的定向分子修饰，如何影响这些探针对Aβ的结合能力、细胞毒性以及在大脑中的摄取情况。这些甲氧基-X04类似物在保持对Aβ亲和力的同时，其细胞毒性显著降低，且logD值表明它们适合在体内使用。我们通过5xFAD小鼠脑组织的年龄相关原位染色技术评估了这些探针对Aβ的结合能力，同时结合体外荧光检测寡聚体和纤维形成情况以及计算机模拟分析，发现这些探针能够有选择性地识别早期与晚期的Aβ聚集体。此外，对BSB5和Me₂tacnBSB5进行的体内大脑摄取研究进一步证明了这些探针作为模块化Aβ靶向片段，在开发早期阿尔茨海默病成像试剂方面的应用潜力。