通过噬菌体展示技术获得的环肽可靶向TREM2，并调节淀粉样蛋白应激下的小胶质细胞反应

《ACS Chemical Neuroscience》：Phage Display-Derived Cyclic Peptides Target TREM2 and Modulate Microglial Responses Under Amyloid Stress

　　

摘要

存在于髓系细胞2上的触发受体（TREM2）是小胶质细胞功能的关键调节因子，也是阿尔茨海默病治疗领域的潜在靶点。目前的研究大多集中在基于抗体的激动剂上，而能够调控TREM2信号通路的替代方法仍需进一步探索。在此，我们报告了利用二硫键约束的噬菌体展示文库发现的能与TREM2结合的环肽。通过筛选和生物物理验证，我们找到了多种结合剂，其中TREM2–6和TREM2–12的亲和力可达微摩尔级别。这两种肽在人类诱导多能干细胞衍生的淀粉样蛋白应激模型以及神经元-小胶质细胞共培养体系中均能调控小胶质细胞的反应。分子动力学模拟表明肽与TREM2之间可形成稳定相互作用，且TREM2–12的结合方式更为紧密。体外药代动力学研究显示，这类环肽在血浆和肠道中具有较好的稳定性，但渗透性较差，这与环肽的结构特点一致。综上所述，这些发现表明环肽是一种可行的TREM2靶向手段，也为开发可调控的神经免疫疗法奠定了基础。