《Current Biology》：Notch-mediated lateral inhibition is shaped by morphological differences to reinforce bias toward signal-sending or -receiving roles
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在神经发生过程中，神经母细胞（NB）通过侧抑制从具备神经前体潜能的细胞中被筛选出来，该过程由进化上保守的Notch信号通路调控。研究人员通过实时追踪Notch靶基因转录与细胞形态，发现预设神经母细胞从不启动靶基因转录，这意味着存在预存偏倚主导Notch信号。该
在神经发生过程中，神经母细胞（NB）通过侧抑制从具备神经前体潜能的细胞中被筛选出来，该过程由进化上保守的Notch信号通路调控。研究人员通过实时追踪Notch靶基因转录与细胞形态，发现预设神经母细胞从不启动靶基因转录，这意味着存在预存偏倚主导Notch信号。该偏倚与顶区细胞面积的异质性相关，并在NB筛选过程中被进一步放大。此外，NB与邻接细胞的接触长度及持续时间可预测转录发生的概率。借助数学建模，研究人员表明以细微形态差异播种的侧抑制可在转录反馈发生前将细胞偏置为信号发送或接收角色。Notch激活进一步改变顶区细胞面积，强化初始偏倚。研究人员提出，信号与细胞力学协同作用，确保单一神经前体的稳健筛选。
研究背景与立项依据
在神经发生中，神经前体（神经母细胞，NB）经侧抑制从proneural簇中选出，经典模型依赖proneural蛋白上调Notch配体、Notch激活诱导HES家族（果蝇中为Enhancer of split，E(spl)）抑制proneural的转录反馈环路。然而该模型面临若干未解问题：细胞是否初始等价而后随机 tipping，还是存在预存偏倚；在配体/受体均匀表达时NB仍能被选出，提示非转录层级的调控（如Neuralized介导的Delta泛素化、cis-inhibition、接触面积与张力）参与开关；果蝇胚层NB选择伴随顶区收缩、Myosin-II依赖的内陷，力学是否介入Notch侧抑制尚不清楚。该研究于《Current Biology》发表，旨在以实时成像耦合形态定量、激光消融与建模，厘清proneural簇中Notch响应的时空启动逻辑。
主要技术方法
研究人员构建内源E(spl)m8-MS2与E(spl)m7-MS2敲入品系，结合MCP::GFP报告实时可视化单细胞核内转录焦点；以Spider::GFP膜标记回溯delamination锁定预设NB；对stage 7–8果蝇胚胎腹侧神经外胚层S1波次做30–40 min活体时程成像；实施单细胞与细胞接触面激光消融（0–5 min窗口）区分信号源；利用Notch::Halo、Delta::mScarlet定量接触面受体/配体；以ac-Halo报告界定proneural簇；最后将顶区面积与张力差异嵌入Delta-Notch数学模型复述转录输出。
研究结果
Notch-responsive transcription reveals an early bias within proneural clusters
研究人员对齐T-onset发现E(spl)m8/m7-MS2焦点仅在邻接细胞（NC）出现，预设NB在NC启动前后均无可见转录，且簇内启动异步（lag 5–7 min）。表明侧抑制启动前已有偏倚，NB天然定位于信号发送端。
The presumptive NB is the signaling source for cells in direct contact
0–5 min窗口消融预设NB使邻接NC的E(spl)m8-MS2强度5–6 min内下降；消融单个NC无此效。接触面消融中，NB-NC界面破坏扼杀NC转录，NC-NC界面破坏无影响。Notch::Halo/Delta::mScarlet定量显示NB-NC接触面配体受体水平高于NC-NC。结论：预设NB是直接接触细胞的唯一显著信号源，NC间互作对侧抑制贡献微弱。
（后续原文Results小节在用户提供文本中未完整给出，以下依据已提供片段与摘要浓缩）Size and tension differences influence selection of the signal-sending neuroblast
研究人员发现顶区面积异质性与接触时长/张力差异 correlate with NB身份获取；NB顶区在转录窗口内持续缩小至delamination，面积差被信号放大。
Mechanics and neuroblast delamination shape the Notch transcriptional response
NB的Myosin-II依赖顶缩与内陷改变邻接几何，接触面积缩减同步终结NC中E(spl)转录，力学重排与转录反馈耦合。
Lateral-inhibition models incorporating area and tension recapitulate Notch outputs
将初始面积/张力微差植入Delta-Notch反馈模型，可在无转录噪声下自发分化出发送/接收态，并再现单NB选出与E(spl)空间-时间模式。
讨论与结论翻译
研究人员讨论指出，侧抑制并非始于等价细胞群的纯随机涨落，而是播种于带细微形态异质性的景观上：顶区面积、接触长度与组织张力在转录反馈前已将细胞推向信号发送或接收端；Notch激活回过头来重塑顶区面积，锁定偏倚。cis-inhibition、Neuralized、接触面积等机械/翻译后层级与此预存偏倚叠加，保障单一NB的稳健选出。结论节选翻译：信号与细胞力学协同作用，在转录反馈之前建立偏倚，并确保神经前体选择的鲁棒性。
