综述：隐蔽转录在衰老中

《iScience》：Cryptic transcription in aging

　　

隐蔽转录是一种异常转录形式，从基因内的非经典、非启动子区域起始。在哺乳动物中，抑制性染色质状态有效抑制隐蔽转录，维持转录保真度。衰老诱导的组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化（H3K36me³）缺失会降低DNA甲基化，而启动子样组蛋白修饰的积累使基因体允许RNA聚合酶II（RNA polymerase II）进行虚假起始。这使得先前被抑制的基因内区域获得启动子样染色质特征。隐蔽转录产生异常RNA，干扰正常基因表达，导致截短蛋白或无功能信使RNA（mRNA）。异常RNA和蛋白产物损害干细胞自我更新和分化，从而促进衰老和疾病的发展。本综述总结了年龄相关隐蔽转录的机制，重点探讨了H3K36me³、DNA甲基化、H3K4me³、H3K27ac和转录因子的作用。此外，研究人员讨论了隐蔽转录对衰老干细胞和衰老组织的影响。

**引言（Introduction）**
衰老以机体功能进行性衰退为特征，由衰老细胞积累和非衰老细胞行为改变驱动。衰老的标志包括基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态受损、大自噬缺陷、营养感知失调、线粒体损伤、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、持续性炎症和微生物失衡。其中，表观遗传改变促进年龄相关的染色质开放。染色质结构的主要功能之一是维持真核基因组的完整性和稳定性。隐蔽转录增加是酵母和蠕虫衰老的保守特征，由染色质结构失调驱动。隐蔽转录是一种转录失调类型，其特征为从基因体非启动子区域异常起始转录。衰老过程中，基因体内H3K36me³水平降低，尤其在年龄相关隐蔽转录起始位点（cryptic transcription start sites, cTSSes）处，这损害了KDM5B和DNMT3B的招募，导致基因内H3K4me³积累和DNA低甲基化，从而促进隐蔽转录起始。活化蛋白1（activator protein 1, AP-1）家族转录因子（TFs）的上调与p300/CBP相关，导致H3K27ac沉积。因此，隐蔽转录增加逐渐被认为是哺乳动物衰老的一个特征。本文旨在系统综述衰老过程中隐蔽转录的分子调控机制，重点关注失调的表观遗传修饰（特别是H3K36me³和DNA甲基化）如何驱动异常隐蔽转录，并探讨靶向隐蔽转录以延缓衰老、增强干细胞功能以及预防或治疗年龄相关疾病的潜在治疗价值。

**隐蔽转录作为衰老的保守特征（Cryptic transcription as a conserved feature of aging）**
早在2003年，酵母中即发现由Pol II从基因体内启动子样序列异常起始转录的基因内隐蔽转录。McCauley等人开发了一种通过检查转录本中外显子表达水平来检测隐蔽转录的方法。利用该方法，研究人员证明在老年小鼠造血干细胞（murine hematopoietic stem cells, mHSCs）和培养扩增的人间充质干细胞（human mesenchymal stem cells, hMSCs）中，隐蔽转录随年龄增加而升高。传统RNA测序（RNA-seq）无法区分cTSSes形成与其他5'端生成事件。此外，RNA碎片化提供了跨基因体更均匀的覆盖，但在5'和3'端相对贫乏，从而损害了转录本边界的精确定位。为克服这一局限，研究人员采用DECAP-seq对转录本5'端进行测序以检测hMSCs中的cTSSes。数据分析显示，cTSSes在年轻和老年样本中均出现，但年龄增加的cTSSes在老年样本中更普遍。这些结果支持隐蔽转录随年龄增加的结论。研究人员在IMR90人肺成纤维细胞模型中采用精确运行RNA测序方法（PRO-seq和PRO-cap）来定位cTSSes。对增殖和衰老IMR90细胞的分析表明，与增殖细胞相比，衰老细胞在基因体内含有独特的隐蔽TSSs。分析还检测到增殖细胞特异性隐蔽TSSs处典型的增强子双向转录，而在衰老特异性隐蔽TSSs处双向转录减少。这种转录模式的转变表明，在衰老过程中，静息基因内增强子在衰老cTSSes处发生增强子-启动子转换，从而激活隐蔽转录。实验表明，隐蔽转录增加是哺乳动物组织衰老的一个标志。对2-4月龄和22-25月龄小鼠冷冻肝组织的ChRO-cap分析发现，老年小鼠中更多独特的cTSSes，且大多数隐蔽转录在雌性小鼠中观察到。此外，对来自多种组织的25个公开衰老和衰老RNA-seq数据集的分析显示，其中21个数据集中隐蔽转录随年龄增加。然而，在Rett综合征和Werner综合征（由不同分子缺陷驱动的早衰模型）中未观察到隐蔽转录升高。研究人员推测，正常衰老中隐蔽转录的机制可能与某些早衰病理不同。神经干细胞（neural stem cells, NSCs）通常处于静息状态，在特定条件下被激活。McCauley等人分析了老年和年轻小鼠脑室下区域静息神经干细胞（quiescent NSCs, qNSCs）和活化神经干细胞（activated NSCs, aNSCs）的RNA-seq数据。分析显示，在雄性和雌性aNSCs中，基于外显子的TPM比值随年龄增加，但在qNSCs中未见变化。这些发现表明，年龄相关隐蔽转录发生在NSCs中，但仅发生在aNSCs中。衰老过程中，雌性小鼠aNSCs的隐蔽转录在整个转录本中逐渐增加，而雄性细胞仅在最末外显子处升高。这表明衰老相关隐蔽转录在小鼠aNSCs中表现出性别特异性特征。人类衰老中也观察到年龄相关隐蔽转录的性别差异，但跨物种模式可能不同。对已发表的人类真皮成纤维细胞数据集的重分析显示，年龄相关隐蔽转录仅在男性中存在。这一观察与老年小鼠肝脏和aNSCs中观察到的女性优势形成对比。性别特异性隐蔽转录可能作为评估衰老性别差异的分子标志，类似于已报道的卡路里限制的性别特异性效应。研究人员提出，性别间cTSSe使用的改变可能代表衰老过程中神经发生性别差异的未被认识机制。然而，考虑到物种和组织间的差异，隐蔽转录的性别差异仍有待全面探索。GAGE10的DNA甲基化在女性中随年龄下降，而在男性中保持稳定。基因体内的DNA低甲基化可促进cTSSes处的转录起始。女性衰老过程中GAGE10的渐进性DNA低甲基化可能反映性别特异性表观遗传漂移或X染色体失活维持的改变。鉴于基因体内DNA低甲基化可促进隐蔽转录起始，这种女性特异性表观遗传变化可能为异常转录创造局部允许环境。然而，GAGE10是否含有功能性隐蔽TSSes并在女性衰老组织中激活，以及这种激活是否导致细胞功能障碍，仍有待实验验证。在酵母中，RNA-seq分析显示，与随机选择的基因集相比，表现出年龄相关隐蔽转录的基因通常更长且转录频率更低。然而，Lickwar等人表明，Set2/Rpd3S通路抑制的隐蔽转录不受基因长度或转录频率影响。该结论来自set2Δ酵母而非衰老细胞。对衰老线虫中隐蔽转录本上调的研究显示，积累更多隐蔽转录本的基因通常比从线虫基因组随机选择的背景基因集更长。在mHSCs和hMSCs中，随年龄增加隐蔽转录的转录本比平均长度更长。这种长度偏倚是真正的生物学特征还是方法学检测偏倚仍有待确定。对具有cTSSes的基因分析表明，具有cTSSes的基因通常具有更少但更长的内含子、更短的外显子、更短的5'UTR和更短的3'UTR。研究人员推测，具有cTSSes的基因中内含子序列的极大过量导致RNA聚合酶II驻留时间延长和cTSSes的异常激活。具有cTSSes的基因的一般特征在增殖和衰老状态之间保持一致，表明这些结构特征使基因易于发生隐蔽起始，与细胞环境无关。对cTSSes和经典TSSes处染色质标记的比较分析显示，两者在染色质组成上既有相似性也有差异。经典和隐蔽TSSs均缺乏H3K36me³，尽管隐蔽TSSs所在基因体中通常存在高H3K36me³水平。隐蔽TSSs在-2和+2核小体处具有H3K4me¹，而经典启动子处-2至+2区域H3K4me¹缺失。年龄增加的cTSSes表现出H3K36me³减少和H3K4me¹、H3K4me³、H3K27ac增加，伴随DNA甲基化降低和更开放的染色质状态。经典TSSs在TSS两侧各一个核小体内具有组蛋白变体H3.3和H2A.Z。隐蔽TSSs由中心定位的核小体标记，该核小体同时含有H2A.Z和H3.3组蛋白变体。在衰老过程中，隐蔽TSSs获得良好定位的H2A.Z，同时失去H3.3占据，H2A.Z富集与经典TSSs相似。大多数组蛋白修饰和变体富集在经典转录起始位点侧翼的-1和+1核小体处。这些差异性的染色质特征，包括H3K4me¹分布和H2A.Z/H3.3定位，表明隐蔽TSSs处的核小体定位不如经典TSSs精确。

**驱动隐蔽转录的表观遗传机制（Epigenetic mechanisms driving cryptic transcription）**
表观遗传机制是不改变DNA序列的基因组调控变化，包括DNA甲基化、DNA去甲基化、染色质重塑和组蛋白翻译后修饰。在哺乳动物中，隐蔽转录通常被抑制性染色质状态抑制。衰老过程中，由于H3K36me³减少、CpG甲基化丢失和H3K4me³增加，染色质变得更加开放，允许RNA聚合酶II进入并促进隐蔽基因内转录起始。隐蔽转录源于未能维持基因体上有序的染色质结构，导致基因内启动子样序列暴露，RNA聚合酶II从内部位点启动不适当转录并产生隐蔽转录本。H3K36me³沉积促进KDM5B招募到基因内区域以擦除基因内H3K4me³。H3K36me³引导DNMT3B招募到活跃转录的基因体以建立从头DNA甲基化。衰老相关的H3K36me³丢失导致DNA甲基化降低和基因内H3K4me³升高，共同允许隐蔽启动子激活和转录起始。衰老细胞中的隐蔽TSSs获得启动子样染色质状态，特征为H3K4me³升高、H3K4me¹降低、H3K27ac增加、p300/CBP富集和良好定位的H2A.Z。因此，隐蔽启动子处的抑制性染色质受损，允许RNA聚合酶II从基因体内位置起始转录。H3K36me³甲基化主要由SETD2介导。SET结构域是催化H3K36三甲基化的结构域，在初级序列中N端侧翼为AWS结构域，C端侧翼为PS结构域。对SetD2沉默的小鼠胚胎干细胞（mESCs）的RNA-seq分析显示虚假转录本增加，DECAP-seq揭示基因内转录起始位点升高。先前研究表明，SET2缺失缩短酵母复制寿命。Setd2缺失损害HSC自我更新并导致恶性转化。研究人员在hMSCs中降低SETD2表达，发现hMSC自我更新下降。基于SETD2催化H3K36me³并抑制隐蔽转录，研究人员推测隐蔽转录升高可能损害自我更新。H3K36me¹和H3K36me²在基因体内从5'到3'减少，并在3'端被H3K36me³替代。H3K36me²广泛分布在覆盖基因和基因间区域的大结构域中，而H3K36me³主要与转录活跃的基因体相关。H3K36me^1/2由多种酶产生，包括NSD1/2/3和可能的ASH1L，而H3K36me³主要由SETD2沉积。因此，SETD2缺失导致H3K36me³丢失和H3K36me^1/2水平同时升高。H3K36me²限制H3K27me³向H3K27me²结构域的扩展，维持H3K27me²和H3K27me³染色质结构域之间的适当界限。在酵母中，Set2介导的H3K36甲基化通过招募Rpd3S抑制隐蔽转录，并通过H3K36me³介导的组蛋白伴侣结合抑制来抑制组蛋白交换。对年轻和老年hMSCs的ChIP-seq分析显示，H3K36me³在基因体内随年龄减少，尤其在年龄增加的cTSSes周围。基因体上的H3K36me³沉积需要SETD2在活跃转录延伸过程中与核小体结合。Setd2在mESCs中破坏导致H3K36me³水平降低，但不影响其他组蛋白修饰。SETD2介导的H3K36me³增强FACT招募并调节核小体动力学，从而抑制隐蔽转录。H3K36me³减少导致FACT复合物招募减少，进而降低活跃基因上的核小体占据。因此，Pol II通过后核小体重新组装失败导致染色质耗竭和哺乳动物中隐蔽转录增加。H3K4me³富集在活跃基因的转录起始位点周围，与基因表达水平正相关。KDM5B去除基因内H3K4me³以抑制隐蔽基因内转录，从而防止虚假转录起始。cTSSes处H3K4me¹与H3K4me³的比率决定调控区域是作为增强子还是启动子。活性启动子以高H3K4me³和TSS处H3K4me¹缺失为特征，而增强子则以强H3K4me¹富集和H3K4me³缺乏为特征。在衰老过程中，cTSSes处H3K4me³/H3K4me¹比率升高反映了增强子-启动子转换，伴随H2A.Z沉积、H3.3丢失和这些隐蔽位点处DNA甲基化降低，这些特征与基因内位点的虚假转录起始相关。DNMT3B依赖的基因内DNA甲基化限制基因体内的异常转录事件。DNMT3B通过识别H3K36me³靶向基因体，导致基因内CpG甲基化。衰老相关的隐蔽TSSes通常表现出DNA甲基化降低，导致进一步染色质开放。mESCs中Dnmt3b的缺失导致基因内DNA低甲基化和虚假转录起始增加。研究采用HOMER进行无监督基序分析以探索独特cTSSes处的TF结合位点，结果显示AP-1家族TF结合基序显著富集，在衰老细胞中具有极高显著性。BATF是一种AP-1家族TF，通过其在TFH细胞发育和B细胞同型转换中的双重需求作为类别转换的全局调节因子。然而，BATF在IMR90细胞中不表达。研究人员在增殖IMR90细胞中过表达BATF并进行PRO-cap，揭示BATF过表达主要在基因内产生新的隐蔽转录位点。此外，复制寿命曲线和EdU掺入实验表明，BATF过表达减少细胞生长并抑制DNA合成。这些结果表明AP1因子可促进隐蔽转录并损害细胞适应性。然而，生长缺陷是否直接由隐蔽转录引起尚不清楚。在细胞衰老过程中，上调的AP-1转录因子作为先驱因子结合增强子元件，标记一个前瞻性增强子景观，预示并驱动衰老转录程序。在细胞衰老过程中，静息基因内增强子经历向启动子样染色质构型的激活，标记为H3K4me³升高、乙酰转移酶p300和CBP的招募以及随后的H3K27ac沉积。在哺乳动物中，CBP/p300是催化H3K27ac的主要组蛋白乙酰转移酶。H3K27ac富集在活性增强子处，作为增强子活性、增强子RNA生产和增强子调控基因转录的关键表观遗传信号。总体而言，这些结果表明AP-1因子（可在整合应激反应中激活）可能驱动隐蔽转录，从而损害细胞健康。

**隐蔽转录的生物学后果（Biological consequences of cryptic transcription）**
隐蔽转录产生异常RNA分子，可能产生非功能性或有害蛋白并破坏细胞功能。该现象最初在酵母中发现，随后在哺乳动物衰老中观察到。在酵母中，Set2介导的H3K36甲基化通过招募Rpd3S组蛋白去乙酰化酶复合物和ISW1b染色质重塑复合物来抑制隐蔽转录，以在延伸的RNA聚合酶II后维持抑制性染色质状态。在营养应激下，Set2缺失触发基因体内的隐蔽转录，产生反义RNA，这些RNA延伸至宿主基因启动子并干扰有义转录。基因体内H3K36me³的缺失缩短了秀丽隐杆线虫（C. elegans）的寿命。在细胞衰老模型中，具有隐蔽转录的基因富集于信号转导、细胞通讯、细胞黏附和细胞发育/分化通路。隐蔽转录易感基因的蛋白产物在信号转导和细胞黏附通路中发挥作用，这些通路有助于SASP（衰老相关分泌表型）和癌症，强调了维持转录保真度的重要性。SASP使衰老细胞分泌炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和其他信号分子，导致年龄相关组织功能障碍并促进肿瘤发生。由隐蔽转录产生的mRNA复杂度较低，仅缺失全长转录本的部分5'端，可能包括5'UTR和部分编码序列，具体取决于隐蔽启动子的位置。这些结构变化最终影响所产生蛋白的功能完整性。对Dnmt3b缺陷mESCs的核糖体图谱分析显示，5'UTR处的核糖体减少，而转录本内（尤其内含子中）核糖体积累。这种模式表明隐蔽转录本可能被翻译成异常蛋白。随着隐蔽转录增加，更多隐蔽转录本可能与核糖体结合，可能抑制全长转录本的翻译，并导致年龄相关的蛋白质稳态丧失。隐蔽转录本面临两种命运之一。RNA外泌体降解大部分隐蔽转录本。一些隐蔽转录本是稳定的、加帽的、多聚腺苷酸化的分子，被递送至核糖体产生异常蛋白。从隐蔽转录本合成的肽同样可经历不同途径。一些异常肽可能正确折叠成活性蛋白并在细胞中发挥功能。然而，此类蛋白通常缺乏调控或酶结构域，或者如果发生移码，隐蔽转录本可能编码完全不同的肽。错误折叠的异常肽可结合伴侣系统，从而滴定内源蛋白正确折叠所需因子。最后，从隐蔽转录本产生的其他异常肽可能经历蛋白酶体降解。Sen等人提出，年龄相关虚假转录促进嘈杂转录组和连贯转录网络的降解，并进一步推测隐蔽转录本可能代表此类转录噪声的一个来源。转录干扰（transcriptional interference, TI）是隐蔽转录破坏正常基因转录的一种可能机制。当隐蔽转录本延伸并重叠内源转录起始位点时，TI发生，从而抑制重叠TSS处的转录。隐蔽不稳定转录本（cryptic unstable transcripts, CUTs）构成芽殖酵母中一类特征较差的非编码RNA。尽管CUTs历史上被当作转录噪声的副产物，但越来越多的证据表明这些不稳定转录本积极参与调节基因表达程序。CUTs通过衰减、TI和替代转录起始位点选择等机制调节基因表达。SRG1是SER3的上游基因间转录本，从其自身启动子和TSS转录。SRG1的转录通过TI介导SER3的抑制。SRG1的转录导致Spt6p和Spt16p介导的SER3启动子区域核小体组装，进而损害转录激活因子和TATA结合蛋白的结合。在哺乳动物中，确凿证据仍在积累，间接证据支持其发生。SETD5在活跃基因体上的H3K36me³沉积作为表观遗传标记，促进转录延伸并保持共转录过程（包括剪接）的保真度。在Setd5单倍体不足的小鼠NSCs中，RNA聚合酶II在SETD5靶基因上表现出降低的延伸速率和受损的持续合成能力，导致沿基因体的转录波前延迟。总之，这些发现支持基因内隐蔽转录可通过类似酵母中描述的TI机制干扰哺乳动物细胞中内源全长转录本延伸的假说。需要进一步研究建立隐蔽转录与哺乳动物衰老之间的直接因果联系。隐蔽转录增加导致转录组噪声和连贯转录网络降解，代表衰老过程中转录保真度的丧失。基因体内的异常转录与癌症促进转录本的出现相关。对癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）中14种癌症类型的RNA-seq数据的系统分析表明，肿瘤样本比正常组织表现出更高频率的隐蔽反义多聚腺苷酸转录本（cryptic antisense polyadenylated transcripts, CAPTs）。CAPTs代表主要从蛋白编码基因的内含子区域产生的多聚腺苷酸化反义转录本。CAPT表达水平与相关CpG位点DNA甲基化水平之间的相关性分析显示，大多数CAPT-CpG位点链接在癌症类型中呈负相关。某些表达CAPT的TSS区域的DNA甲基化水平在具有CAPT表达的肿瘤中降低。CAPT TSS区域DNA甲基化降低可能促进隐蔽反义转录的激活。CAPTs的激活受染色质调节和相关TFs的调控。LRRK1-CAPT被鉴定为肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma, LUSC）中的致癌长链非编码RNA（lncRNA）。通过CRISPR干扰或siRNA沉默LRRK1-CAPT显著降低增殖、集落形成和迁移。LRRK1-CAPT的过表达增加增殖和集落形成。LRRK1-CAPT代表一个癌症特异性治疗靶点，而广谱表观遗传药物却矛盾地诱导CAPT激活。DNMT抑制剂（DNMTis）已用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）如伏立诺他和罗米地辛已用于治疗难治性皮肤和外周T细胞淋巴瘤。DNMTi和HDACi触发CAPTs的从头转录，并在多种细胞系中上调致癌lncRNA LRRK1-CAPT。因此，CAPTs的鉴定不仅为癌症转录组的复杂性提供新见解，还提示靶向性、位点特异性表观遗传干预补充广谱表观遗传调节策略的潜在价值。

**结论（Conclusions）**
隐蔽转录是细胞衰老和组织衰老的一个特征，由允许性染色质状态驱动。衰老过程中，表观遗传变化（包括H3K36me³减少、局部DNA低甲基化和染色质可及性增加）促进基因内增强子向启动子的转换。这种重构的染色质结构以及AP1等转录因子的活性使隐蔽转录能够从基因体内的非经典位点起始。年龄相关的隐蔽转录增加破坏转录保真度，促进嘈杂转录组并降解转录网络。对虚假转录的实验性改变对细胞健康具有深远影响，主要影响细胞内信号转导通路。染色质介导的转录保真度丧失导致基因内异常转录起始，在细胞衰老和组织衰老过程中产生虚假转录本。年龄相关隐蔽转录选择性靶向参与信号转导、细胞通讯和细胞黏附通路（有助于SASP）的基因。这种选择性靶向表明转录保真度丧失是细胞衰老和组织衰老的一个功能性后果。这种转录调控的破坏被假设为衰老过程的促成因素。本综述系统总结了哺乳动物衰老中隐蔽转录广泛存在的证据及其表观遗传调控机制，将先前在酵母和蠕虫中观察到的转录保真度下降扩展到高等生物。哺乳动物年龄相关隐蔽转录的研究尚处于早期阶段，留下了几个关键的机制和治疗问题。最近的研究已确定，在哺乳动物细胞衰老和组织衰老过程中，隐蔽转录增加，由特征性染色质改变驱动，包括cTSSes处H3K36me³减少、DNA甲基化丢失以及H3K4me³和H3K27ac增加。这些变化促进多种干细胞区室中的增强子-启动子转换和转录噪声。总之，隐蔽转录作为哺乳动物衰老的保守标志出现，将酵母和线虫的发现扩展到人类和小鼠系统。这一发现为理解衰老机制和开发抗衰老策略提供了理论基础。通过将染色质失调与异常转录起始联系起来，这项工作为开发针对年龄相关功能衰退的靶向干预提供了新框架。此外，隐蔽转录本的功能后果，包括异常肽的产生和正常基因表达的破坏，值得进一步研究以阐明它们在细胞功能障碍和机体衰老中的因果作用。性别特异性机制可能调节衰老过程中的隐蔽转录，尽管这种性别偏倚的方向性在小鼠和人类之间似乎不同，并且需要在额外的人类组织中进行进一步验证。对隐蔽转录本的全面表征将需要整合新生转录图谱与成熟RNA分析的方法学创新。PRO-seq和PRO-cap可绘制新生转录，但无法评估转录本稳定性或稳态水平，限制了检测到的隐蔽物种的功能解释。相反，RNA-seq提供稳态定量，但存在5'/3'覆盖偏倚。长读长测序通过捕获全长转录本结构（包括剪接模式和异构体组成）解决了这一局限性。未来将PRO-cap与长读长测序整合可能促进对衰老中隐蔽转录本生物学功能的系统剖析，从而精确绘制其全长结构及其对细胞衰老和年龄相关病理的功能贡献。旨在调节驱动年龄相关隐蔽转录通路的治疗策略可能减轻与衰老相关的结构和功能组织退化。dCas9-HDAC3在靶位点诱导H3K27去乙酰化，但dCas9-HDAC3对基因表达的影响是双向且依赖背景的。SETD2-dCas9在靶位点特异性增加H3K36me³水平，在缺乏内源H3K36me³的位点观察到稳健的从头沉积。未来研究需要表征SETD2-dCas9在额外基因组位点（包括cTSSes）处沉积H3K36me³的能力。总之，隐蔽转录代表衰老和细胞衰老的一个保守特征，对细胞稳态具有重要意义。尽管dCas9-HDAC3和SETD2-dCas9等表观遗传编辑工具为位点特异性调节组蛋白修饰提供了有前景的途径，但广谱表观遗传药物（包括DNMT抑制剂和HDAC抑制剂）可能无意中激活致癌性CAPTs。因此，未来治疗策略应优先考虑靶向性、位点特异性表观遗传干预，以精确抑制有害的隐蔽转录，同时保留必需基因表达程序。