《Environmental Science & Technology》：Correction to “PFAS Toxicity: What’s True, What’s Not, and What Really Matters”
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许多PFASs已被报道可结合其他蛋白质，影响细胞和组织类型中的多种功能，且部分PFASs还能影响细胞和线粒体膜的完整性，改变其流动性及后续的细胞功能和存活。研究人员（7）指出，虽然PFAAs（全氟烷基酸）是化学惰性的（尽管并非所有PFASs都如此），但与这些不
许多PFASs已被报道可结合其他蛋白质，影响细胞和组织类型中的多种功能，且部分PFASs还能影响细胞和线粒体膜的完整性，改变其流动性及后续的细胞功能和存活。研究人员（7）指出，虽然PFAAs（全氟烷基酸）是化学惰性的（尽管并非所有PFASs都如此），但与这些不同生物基质的相互作用可能导致相互作用位点的变化或引发下游效应，这些效应均可能改变生理功能。随着时间的推移，这些变化可能增加人群患PFAS相关疾病的风险。因此，PFAS毒性是由这些生物相互作用驱动的。即使是高溶解性、非吸附性的PFAAs，如超短链三氟乙酸（TFA），也会发生生物相互作用，但其快速消除使其毒理学效力通常低于长链PFAAs（23）。全球范围内，这些高迁移性PFAAs的环境水平正在上升，尽管其生物累积性较低，但长期暴露的担忧正在增加（24）。尽管全球生物监测研究已充分记录了许多PFASs的普遍暴露和体内负荷，但充分评估广泛、缓慢移动且复杂的化学暴露的健康效应仍是一项全球性挑战。评估具有长半衰期——许多PFASs的情况——且影响发育或导致慢性暴露效应的化学物质的影响，比评估短期、急性高浓度暴露的影响更为困难。已有充分证据表明，全球慢性非传染性疾病发病率正在上升，心血管疾病、呼吸系统疾病和代谢紊乱均与环境化学物质相关（22）。通常，暴露和环境浓度的数据不足会阻碍建立暴露与慢性疾病之间的关联。此外，关键暴露或暴露窗口可能在时间上远离疾病的发生。当一种化学物质选择性地影响特定人群亚群（如特定遗传背景、年龄组或生命阶段），或与分布不广泛的污染物或应激源协同作用时，识别长期关联的挑战会进一步加剧。此外，PFASs的联合暴露是常态而非例外，其混合物毒性尚在探索中。尽管存在数据不完整和不确定性，但如下文所述，越来越多的证据表明许多PFASs与人类健康效应相关。最大的流行病学研究之一是在美国西弗吉尼亚州帕克斯堡（Parkersburg）附近开展的，该社区因PFAS生产设施而数十年暴露于饮用水中的PFOA（全氟辛酸）。C8科学小组识别出PFOA暴露与临床上重要的疾病之间存在可能关联，包括肾癌和睾丸癌、胆固醇升高、妊娠高血压和子痫前期、甲状腺疾病以及溃疡性结肠炎（26）。其他流行病学研究已识别出疫苗应答降低、肝肾功能损伤、代谢障碍以及不良生殖和发育结局（27）。这些及其他流行病学和毒理学数据已由美国环境保护署（US EPA）和有毒物质与疾病登记署（ATSDR）、加拿大卫生部、欧洲食品安全局（EFSA）、美国国家科学院以及国际癌症研究机构（IARC）等组织在系统综述中评估，独立确定PFASs暴露对人类健康构成风险（9–16）。“临床相关性”描述的是发现对现实生活情境具有切实或有意义的影响（28）。对于许多PFASs，肝损伤、胆固醇升高和疫苗应答降低的证据常被质疑为“不具有临床相关性”，因为部分研究报道的中位数或平均值在正常临床范围内。例如，疫苗应答降低通常不会在免疫系统中产生临床症状或疾病，但确实表明免疫系统受损（29）。即使在正常值范围内的可接受范围内，人群疫苗应答的降低也证明该人群中部分个体的应答将低于正常范围（29）。这种较低的疫苗应答增加了人群患传染病的风险，尤其是儿童和老年人等易感人群（30）。因此，“临床相关性”并非该效应的适当标准。如果有明确证据表明任何类型感染的人群发生率高，那么整个人群都处于风险中，忽视这一点违背了保护公共卫生的原则（30）。因此，使用免疫系统功能指标是衡量免疫系统损伤的适当方法（30）。最早关于PFOA对人类健康影响的研究之一是一项职业研究，报告称与未参与PFOA生产相比，在PFOA暴露升高的情况下工作10年使前列腺癌死亡率增加3.3倍（31）。一项后续研究报告称PFOA与任何类型癌症死亡风险之间无关联，但确实报告了几种癌症风险比的轻微增加（32）。另一项针对不同高暴露职业人群的研究报告称，PFOA暴露与肾癌死亡风险增加相关（33）。其他高暴露人群的研究报告了PFOA、PFOS（全氟辛烷磺酸）和/或其他PFASs暴露导致胆固醇、生殖激素水平、溃疡性结肠炎以及肝肾损伤标志物增加（12）。例如，对消防员的持续研究显示了与多种疾病（包括癌症）相关的分子信号变化（34,35）。其他各类高暴露人群研究的结果不一。这些研究（尤其是职业研究）结果不一的原因已有解释。一是“健康工人效应”，即工作人群通常比不工作人群更健康，且对有害暴露的易感性可能较低（36）。二是人为操纵研究设计、数据和/或比较组以减少或消除发现阳性结果的机会（17）。监管和健康咨询机构已发表的系统综述包含了对高暴露人群研究及其结局的极好总结，以及对这些研究偏倚风险的评估（9–16）。啮齿动物毒性模型长期以来一直是理解化学物质毒性机制、生物活性及对人类潜在危害的有价值工具，这些模型被用于评估化学物质对人类的风险，前述许多监管和健康机构均采用此方法。这些啮齿动物模型继续为理解PFAS相关健康效应的广泛范围提供关键数据（22）。实验性啮齿动物模型中的毒性研究可以多种方式进行，但存在协调指南，例如经济合作与发展组织（OECD）和US EPA描述的指南，许多评估中均遵循这些指南。OECD关于啮齿动物28天重复剂量口服毒性研究的测试指南（OECD测试指南第407号）指出，“最高剂量水平应旨在诱导毒性效应，但不应导致死亡或严重痛苦（37）。”换言之，施用的最高剂量水平应产生毒性。该指南未涉及“人体相关剂量”或“人体等效暴露”。US EPA关于联合慢性毒性/致癌性测定的指南（OPPTS 870.4300）指出，“啮齿动物最高剂量水平应引发毒性迹象，但不应因肿瘤以外的效应显著改变正常寿命（38）。”因此，在实验性啮齿动物模型中评估各种物质的毒性时，目标不是重现人类暴露，而是阐明在实验性啮齿动物模型中产生毒性的剂量下的毒理学结局。对于许多物质，评估暴露对人类健康影响的风险通常需要将实验性啮齿动物模型数据外推至人类。外推可能高估或低估风险，通常包括各种不确定性和调整因子，以考虑啮齿动物与人类之间的差异、人类群体的异质性以及证据基础的充分性（39）。并不要求实验性啮齿动物模型数据反映人类剂量，因为人类暴露场景在可控实验中往往难以捕捉。一些PFASs被认为产生毒性的一种分子机制是通过激活PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α），该受体在生物体代谢调节中起重要作用（40）。简言之，当被PFAS或内源性化学物质结合时，PPARα结合特定DNA区域以影响靶基因的表达（40）。基因表达谱已揭示数百个PPARα靶基因可受到差异影响，导致多个器官中的多种代谢功能（40）。在用结合PPARα的合成制剂处理的实验性啮齿动物模型中，观察到肝脏肿大、亚细胞器（过氧化物酶体）增殖以及最终发展为肝肿瘤；这些特定变化在人类中尚未观察到（41）。然而，这并不能证明这些效应或PPARα的参与与人类无关。决定性的是，比较啮齿动物和人类PPARα对PFASs体外反应性的研究报告称，根据所应用的PFASs，人类PPARα似乎与啮齿动物PPARα一样敏感，甚至更敏感（42–44）。尽管如此，已出现一种教条，认为“PFAS毒性”的PPARα机制作用与人类无关。有证据表明，人类不太可能因PFASs激活PPARα而发生肝肿瘤（45），但其他类型的毒性，包括胆固醇升高和免疫毒性，很可能源于人类中PFASs对PPARα的激活（46）。因此，在实验性啮齿动物模型中，PFASs激活PPARα引起的肝肿瘤是唯一被认为不可能在人类中发生的健康效应。其他源于啮齿动物中PPARα依赖性和非依赖性机制的健康效应完全可能在人类中发生。人类已经暴露于多种环境介质中的多种化学物质，包括饮用水（47）和食品（19）。由于PFAS污染及其暴露的不可逆性，风险可能会增加，直到采取行动以减少全类PFASs，而不是一次一种（48），作为一种预防性方法以避免进一步伤害（48,49）。
**论文解读：PFAS毒性的真实面貌、常见误区与核心关注点**
**研究背景与问题**
全氟和多氟烷基物质（PFASs）因其广泛的环境分布、持久性及潜在健康风险，已成为全球关注的焦点。然而，关于PFAS毒性的科学认知存在诸多争议：部分研究认为某些效应（如疫苗应答降低）缺乏“临床相关性”，另一些则质疑动物模型（尤其是PPARα机制）外推至人类的可靠性。此外，暴露评估面临慢性低水平暴露、混合物效应、人群异质性等挑战。现有证据碎片化，公众和监管机构需要基于严谨科学的澄清。本研究旨在系统梳理PFAS毒性的真实证据、识别常见误区，并聚焦真正影响人类健康的关键终点，为风险管理和政策制定提供依据。该论文发表于《Environmental Science》。
**主要技术方法**
研究人员综合分析了流行病学队列研究（如美国西弗吉尼亚州Parkersburg社区的C8科学小组研究，以及消防员职业暴露队列）、毒理学动物实验（遵循OECD和US EPA指南的啮齿动物重复剂量毒性测试）、体外实验（比较人源与啮齿动物PPARα对PFASs的敏感性），并整合了多个国际机构（US EPA、ATSDR、EFSA、IARC等）的系统综述与风险评估。
**研究结果**
**1. PFAS的生物相互作用与毒性驱动**
通过分析蛋白质结合、膜流动性影响等分子机制，发现PFASs（包括超短链三氟乙酸TFA）通过生物相互作用驱动毒性，而非仅依赖化学惰性。长链PFAAs由于消除缓慢，毒理学效力更强。
**2. 流行病学证据**
C8科学小组研究确定PFOA暴露与肾癌、睾丸癌、胆固醇升高、妊娠高血压、甲状腺疾病及溃疡性结肠炎存在可能关联。其他研究进一步证实疫苗应答降低、肝肾损伤、代谢障碍及生殖发育毒性。国际机构独立评估后认定PFASs暴露构成人类健康风险。
**3. 临床相关性的争议**
针对“临床相关性”的质疑，研究指出：即使人群平均值在正常范围内，疫苗应答降低表明免疫系统受损，且个体水平的异常会增加感染风险，因此“临床相关性”不适用于此类效应。免疫系统功能指标是衡量损伤的合理标准。
**4. 职业暴露研究**
早期职业研究发现PFOA暴露使前列腺癌死亡率增加3.3倍；后续研究虽未发现癌症死亡风险一致关联，但观察到肾癌死亡风险增加及其他多种健康效应。消防员研究中分子信号变化提示癌症相关通路激活。结果混杂的原因包括“健康工人效应”及研究设计操纵。
**5. 动物模型与PPARα机制**
啮齿动物模型显示PFASs通过激活PPARα导致肝肿大、过氧化物酶体增殖及肝肿瘤，但人类不太可能发生肝肿瘤。然而，体外实验表明人类PPARα对PFASs的敏感性不亚于啮齿动物，且PPARα依赖的胆固醇升高和免疫毒性在人类中完全可能发生。因此，仅肝肿瘤这一效应被认为对人类不相关，其他机制具有可靠性。
**6. 混合物暴露与预防策略**
人类暴露于多种PFASs及污染物，PFAS污染不可逆且暴露持续，风险随累积而增加。需采取预防性措施，以全类PFAS减少为目标，而非逐个替代。
**讨论与结论**
讨论部分强调：现有证据已足够支持PFASs与多种健康效应的关联，不应因不确定性而延误行动。“临床相关性”的误用可能低估风险；PPARα机制的人类相关性被过度简化，需区分不同效应。研究结论指出：人类已在饮用水和食品中暴露于多种化学物，PFAS污染的不可逆性意味着风险将持续上升，直至采取全类控制策略，这是一项预防性公共健康措施。避免进一步伤害的紧迫性要求监管机构、工业界和公众协同行动。
