综述：从肠道到大脑：益生菌作为失眠和睡眠障碍的新兴辅助策略

《Nature and Science of Sleep》：From Gut to Brain: Probiotics as an Emerging Adjunctive Strategy for Insomnia and Sleep Disturbances

　　

摘要目的：睡眠不足和偶发性失眠是两种常见的睡眠中断状态。失眠通常伴随情绪、代谢和免疫功能的恶化。本叙述性综述旨在更好地理解肠道-大脑轴（gut-brain axis），并评估益生菌在治疗失眠及相关睡眠问题中的潜在效用。方法：本研究设计为关于益生菌、肠道菌群和睡眠的文献叙述性综述。采用分层方法综合机制性和临床证据，区分上游免疫-炎症和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA axis）控制，以及下游神经活性代谢物和迷走神经信号。同时调查了益生菌菌株、剂量、干预时长和结局指标方面的差异。由于本研究设计为叙述性综述而非系统性综述，因此未对纳入的随机对照试验进行正式的偏倚风险或质量评估。发现：当前研究表明，益生菌可能通过多种肠道-大脑轴途径调节睡眠。所提出框架中的上游过程是免疫-炎症调节和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA axis）调节，而下游介质是神经活性代谢物和迷走神经信号。临床研究表明，益生菌对睡眠结局产生微小且多样的影响，主观睡眠评估中报告的改善比客观测试更频繁。结论：通过改变肠道-大脑轴的功能，益生菌可能为失眠提供一种新兴的治疗选择。另一方面，尚不确定哪些益生菌菌株和剂量最有效，以及相关机制；因此，需要更多控制良好的人体干预研究。

论文主体部分内容总结如下：

**引言**
失眠是最常见的睡眠障碍之一，特征为入睡困难、睡眠维持障碍或非恢复性睡眠。其临床影响超出睡眠本身，慢性失眠与情绪失调、代谢异常、免疫激活以及心血管和精神疾病风险增加密切相关。流行病学研究表明，约三分之一的成年人曾经历失眠症状，慢性失眠影响约5–10%的普通人群，且受生活方式、心理社会压力和环境因素影响存在显著地区差异。当前失眠治疗主要包括药物、物理疗法和失眠认知行为疗法（CBT-I），其中CBT-I是一线治疗且最有效。每种策略均有优缺点：CBT-I作为非药物疗法存在可及性、成本和长期依从性维持等限制；药物治疗通常伴有耐受性、日间残留效应或依赖性。此外，许多物理或补充疗法背后的机制仍待阐明，且个体对治疗的反应差异很大。这些缺点突显了对更安全、更持久的替代或补充方法的需求，以应对失眠的复杂病理生理。近年来，肠道-大脑轴（gut-brain axis）已成为连接中枢神经系统与肠道微生物群、免疫信号和神经内分泌调节的重要概念框架。越来越多的证据表明，肠道微生物群组成和功能的改变与睡眠障碍相关，提示失眠可能不仅涉及中枢神经系统功能障碍，还涉及由肠道-大脑轴介导的系统性调节失衡。这一观点为探索以微生物群为靶点的干预措施作为睡眠调节的潜在调节剂提供了新兴理论基础。尽管日益增多的数据表明肠道-大脑轴与睡眠调节之间存在联系，但当前文献中仍存在重大空白。现有综述大多关注肠道微生物群、益生菌与睡眠障碍之间的联系，而未聚焦于所涉及的分子过程之间的相互作用。尽管本综述因失眠的高患病率和临床负担而将其作为主要焦点，但也纳入了研究更广泛睡眠相关结局的信息，以提供更完整的睡眠调节知识。因此，本综述采用分层框架整合当前机制性和临床证据，该框架将上游免疫系统和神经内分泌调节与下游神经信号通路连接起来，同时批判性评估益生菌对失眠及相关睡眠障碍的转化潜力。

**文献检索策略**
通过计算机检索PubMed、Web of Science等数据库，检索时间设定为建库至2025年9月。英文检索词包括“microbiota”、“probiotics*”、“Insomnia”、“mechanism”、“sleep”、“5-HT”、“GABA”、“short-chain fatty acid”。纳入标准包括：（1）关于肠道微生物群、益生菌与睡眠或失眠之间联系的综述文章、实验研究和临床研究；（2）关于睡眠调节相关肠道-大脑轴机制的研究；（3）英文发表的文章。排除标准包括：（1）与益生菌、睡眠调节或肠道-大脑轴无直接相关的研究；（2）重复发表；（3）缺乏适当科学数据的会议摘要、社论、评论和信件；（4）无法获取全文的文章。对于临床证据综合，选择了评估益生菌方法和睡眠相关结局的随机对照试验，并按益生菌菌株、干预时长、研究人群和评估技术进行比较。

**肠道菌群与睡眠的双向调节**
肠道微生物群与睡眠紧密相关且呈双向调节。短睡眠时长、睡眠剥夺、节律异常和长时间警觉状态可影响肠道微生物群的生态平衡，改变其结构和代谢活性。宿主能量代谢、免疫反应和神经递质产生均受重要代谢物（如短链脂肪酸）生成的影响。例如，在不规律昼夜节律的轮班人群中，Paraprevobacteria、Clostridium和Bacteroides等细菌数量显著增加；健康参与者经40小时睡眠剥夺后，乙酸、丙酸和丁酸显著减少；动物实验中观察到类似趋势，表明睡眠状态变化具有普遍的微生态效应。来自临床人群的证据表明，肠道菌群改变也可影响睡眠质量。失眠患者中普雷沃氏菌属（Prussiella）水平升高、拟杆菌属（Bacteroides）水平降低，可能与菌群结构变化和睡眠困难之间存在联系。昼夜节律的维持对于良好睡眠调节至关重要。近期研究表明，肠道微生物组成和代谢功能可能随时间变化，但这些变化的原因和生物学意义尚不明确。宿主昼夜节律基因的表达可受微生物群周期影响。研究表明，抗生素清除菌群后，宿主mRNA⁶A修饰发生重编程，且m⁶A相关酶与昼夜节律密切相关，为菌群影响睡眠提供了遗传调节线索。睡眠调节是多种细菌物种的功能。乳酸杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）通过分泌γ-氨基丁酸（GABA）、增加血清素产生和降低炎症，被认为可改善睡眠质量。与拟杆菌属和脱硫弧菌属（Desulfovibrio）相关的肠道屏障损伤、代谢紊乱和活动性炎症可能导致睡眠中断。当前研究揭示了许多潜在的微生态作用途径，但多数信息仍处于相关性水平，其因果关系和关键调控节点需进一步确认。

**益生菌改善睡眠的潜在机制**
当前证据表明，益生菌对睡眠的影响源于协调的多层次机制，而非孤立通路。调节肠道微生物群是起始事件，随后影响上游系统调节因子，包括免疫-炎症信号和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA axis）活性，并汇聚于下游神经通路，如神经活性物质产生和迷走神经信号。与此框架一致，截至2023年的荟萃分析显示，益生菌对主观睡眠质量产生适度但显著的改善，这些效应可能通过级联的肠道-大脑相互作用传播。通过重塑微生物组成和增强肠道生态稳定性，益生菌触发一系列免疫、神经内分泌和神经反应，共同促进睡眠调节。

**免疫-炎症和HPA轴调节作为上游机制**
慢性低度炎症日益被公认为失眠的关键组成部分，将中枢神经系统失调与外周免疫激活联系起来。免疫调节被定位为睡眠调节的上游机制，因为免疫-炎症紊乱常先于并加剧神经内分泌和神经递质异常。外周炎症信号通过多种途径影响中枢神经系统，包括迷走神经传入信号、脉络丛和室周器官的细胞因子释放，以及血脑屏障通透性增加。升高的促炎细胞因子可能通过激活小胶质细胞和改变神经递质合成来干扰睡眠的启动和维持。血清C反应蛋白水平与睡眠质量指标（如SAS评分和入睡后觉醒时间）呈负相关的报告支持这一观点。感染相关的睡眠障碍（如病毒性疾病期间报道的）也支持炎症与睡眠中断之间的强相关性。益生菌补充已被证明可通过降低高敏C反应蛋白和氧化应激标志物，同时增强抗氧化能力，来减轻全身性炎症。益生菌还可能将细胞因子谱转向抗炎状态，部分减轻炎症相关的睡眠损伤。同时，免疫激活与HPA轴过度活跃紧密耦合。引发的炎症信号将导致促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌，进而引起更多皮质醇释放和睡眠模式破坏。免疫激活是HPA轴过度活跃的重要组成部分。促炎分子通过CRH分泌延长皮质醇暴露时间，并导致更多睡眠碎片化。应激诱导的HPA轴激活涉及皮质丘脑和脑干唤醒网络，包括杏仁核、蓝斑和前额叶皮质，导致慢波睡眠和快速眼动（REM）睡眠减少，睡眠效率降低。动物和人体研究均表明，益生菌可通过降低循环皮质酮、去甲肾上腺素和肾上腺素水平来减弱应激反应。此外，益生菌代谢过程中产生的短链脂肪酸可能抑制应激相关受体表达并减弱HPA轴反应性。总体而言，这些发现表明免疫-炎症调节和HPA轴调节代表相互连接的上游节点，益生菌可能通过它们发挥促眠作用，并且从临床前和临床研究中获得了相对坚实的转化支持。

**神经活性代谢物作为下游介质**
益生菌可通过直接微生物合成和间接调节宿主代谢途径来影响神经活性代谢物的产生和可用性；然而，这些效应日益被视为更广泛的微生物群驱动系统性变化的下游后果，而非独立的睡眠调节机制。众所周知，胆碱能和儿茶酚胺能等神经递质系统参与睡眠-觉醒控制，乙酰胆碱参与REM睡眠的启动和维持，儿茶酚胺促进觉醒。某些肠道相关微生物已被证明可产生或调节神经活性化合物。例如，基于乳酸菌的发酵富含γ-氨基丁酸（GABA），乳酸杆菌属和双歧杆菌属等特定类群能够合成GABA，而大肠杆菌和芽孢杆菌属可产生儿茶酚胺。此外，益生菌可能通过改变色氨酸代谢、促进血清素合成和减少犬尿氨酸途径通量来间接影响血清素能信号。这些微生物和代谢效应受上游肠道环境密切塑造。通过重塑肠道微生物组成，益生菌可增强短链脂肪酸产生，进而通过G蛋白偶联受体（如GPR41）调节神经活性信号，并影响交感或迷走神经通路。然而，尽管累积了实验证据，益生菌诱导的外周神经递质变化与人类客观睡眠结构之间的直接联系仍然有限，强调应谨慎将这些通路视为下游介质而非睡眠改善的主要驱动因素。

**迷走神经信号与神经整合**
迷走神经是肠道-大脑轴内重要的神经接口，将肠道来源的免疫和神经活性信号传递至中枢睡眠-觉醒调节回路。益生菌可能通过影响肠嗜铬细胞功能和血清素释放来间接调节迷走神经传入活动，动物研究表明，迷走神经完整性对于某些益生菌相关行为效应是必需的。在人类中，益生菌引起的自主神经指标（如心率变异性）变化为迷走神经参与提供了间接证据，尽管将迷走神经信号与睡眠调节联系起来的精确通路尚未完全阐明。

**益生菌改善睡眠的临床证据**
**临床研究中的比较模式**
过去五年中，17项随机对照试验评估了益生菌对睡眠结局的影响，包括10项健康人群研究和7项临床人群研究（见表1）。尽管本综述主要关注失眠，但也纳入了探讨更广泛睡眠障碍、睡眠质量和昼夜节律结局的研究，因为它们为支持睡眠调节的生物学途径和益生菌潜在治疗作用提供了重要见解。健康人群更一致地显示出主观睡眠质量的改善，而临床人群通常表现出更广泛的益处。例如，益生菌补充12周改善了抑郁症患者的睡眠质量，使用Allergosan?复合配方；以及显著改善帕金森病患者的地衣芽孢杆菌治疗后的快速眼动睡眠行为障碍。

**主观与客观睡眠结局**
跨研究来看，主观睡眠评估（最常见的是匹兹堡睡眠质量指数（PSQI））比客观睡眠测量对益生菌干预更敏感。在4至12周的益生菌补充后，经常报告PSQI总分和特定领域（如睡眠时长和睡眠障碍）的改善。相比之下，来自体动记录仪或多导睡眠图的客观指标，包括总睡眠时间和睡眠效率，变化一致性较低。这种差异表明，益生菌可能优先影响感知睡眠质量、情感状态或睡眠相关症状，而其对人类睡眠结构的影响仍不明确。

**短期与中期至长期干预**
干预时长是观察结局的重要调节因素。短期益生菌补充（≤4周）更常与主观睡眠质量和情绪相关指标（如PSQI、视觉模拟量表评分和Karolinska嗜睡量表评分）的改善相关。相反，中期至长期干预（≥8周）更可能显示客观睡眠参数（包括睡眠时长和睡眠效率）的改善，尽管此类发现仅在少数研究中报告且异质性较大。这些观察表明，主观益处可能先于睡眠生理学的可测量变化，可能反映了上游调节系统的逐渐调节。

**菌株特异性和配方相关差异**
在不同益生菌菌株和配方中观察到相当大的异质性，限制了直接比较。某些菌株，如短双歧杆菌CCFM1025，已被报道通过调节HPA轴改善睡眠质量，而乳酸杆菌属似乎与神经递质相关通路联系更紧密。多菌株配方和合生元方法也显示出可变效果，一些研究表明与单菌株补充相比具有增强益处，而其他研究则报告无明确优势。总体而言，这些发现强调了菌株特异性和配方设计的重要性，并警示不要将睡眠相关效应泛化到所有益生菌产品。

尽管有这些积极结果，当前研究具有多样性，应谨慎解读。许多临床研究样本量较小，且在益生菌菌株、剂量、治疗周期和结局指标上差异很大。此外，主观睡眠评估比客观测量（如体动记录仪或多导睡眠图）显示出更一致的改善。几项试验发现效果微弱或不显著，使得不同益生菌产品之间的直接比较变得困难。因此，现有信息目前无法支持关于益生菌治疗失眠疗效的明确结论。

**总结与展望**
本叙述性综述提出了一个分层框架，用于总结当前关于益生菌通过肠道-大脑轴与睡眠调节相关的生物学和临床证据。根据现有数据，免疫-炎症活性和HPA轴激活被视为该框架中的上游调节中心，因为它们对多个下游睡眠调节通路具有广泛影响。相反，神经活性代谢物和迷走神经信号被视为下游介质，将微生物群来源的信号传递至中枢睡眠-觉醒网络。益生菌可能轻微改善睡眠相关结局，尤其是主观睡眠质量，尽管获益程度因益生菌菌株、干预时长、研究人群和评估方法而异。总之，数据表明益生菌作为失眠管理的有效辅助治疗具有潜力，并为解释日益增长的肠道-大脑轴研究提供了框架。除了整合现有数据外，所提出的分层框架有助于解释治疗结果的变异性。靶向上游调节机制（如免疫-炎症信号或HPA轴调节）的益生菌菌株可能比仅作用于下游脑介质的菌株对睡眠调节产生更大且更持久的影响。这一可能性可能解释当前临床试验中观察到的部分异质性结果，并应在未来机制性研究中直接评估。来自随机对照试验和荟萃分析的临床证据表明，益生菌可适度改善睡眠相关结局，特别是主观睡眠质量，尽管效果因人群、菌株、结局指标和干预时长而异。重要的是，益生菌通常耐受性良好且具有有利的安全性特征，支持其作为睡眠管理的辅助或长期策略而非独立疗法的潜在作用。尽管存在这些令人鼓舞的发现，仍面临重大挑战。首先，菌株特异性效应、最佳剂量和治疗时长需要在充分有力且标准化的临床试验中验证。其次，尽管机制通路在临床前模型中得到良好支持，但将特定肠道来源信号与客观睡眠结构联系起来的直接人体证据仍然有限。第三，未来研究应优先采用整合微生物组分析、机制性生物标志物和客观睡眠测量的研究设计，以实现个性化、机制指导的益生菌干预。总之，益生菌代表了一种有前景但依赖于情境的通过肠道-大脑轴调节睡眠的方法。微生物组科学和临床试验方法的持续进展可能完善其转化潜力，并阐明其在精准睡眠医学中的作用。所提出的框架也有助于发现基于机制的生物标志物，并创建针对失眠和睡眠问题中特定生物学通路的益生菌干预措施。